药物警戒快讯2020年第11期 (总第211期)

      内容提要

      EMA修改帕博利珠单抗产品说明增加舍格林综合征不良反应提示

      加拿大完成替格瑞洛的中枢性睡眠呼吸暂停的潜在风险评估

      日本警示哌拉西林他唑巴坦的低钾血症的风险

      加拿大卫生部警示含苯佐卡因的产品与两岁以下儿童的高铁血红蛋白血症风险

EMA修改帕博利珠单抗产品说明增加舍格林综合征不良反应提示

      近期，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，建议修改帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda）的产品说明，增加有关舍格林综合征（Sjogren’s syndrome）不良反应的提示。

      EMA基于EudraVigilance和文献中有关舍格林综合征和帕博利珠单抗的现有证据提出了此次修改建议。修改建议的采纳日期为2020年10月1日，EMA要求该产品的上市许可持有人在2个月内按照如下要求递交产品说明（product information）变更申请。

      1.产品特性概要（Summary of product characteristics）

      “不良影响（Undesirable effects）”项下，“帕博利珠单抗治疗患者中的不良反应（Adverse reactions in patients treated with pembrolizumab）”汇总表在“肌肉骨骼和结缔组织异常”分类下增加“舍格林综合征”，其发生频率在“单药治疗”和“联合化学疗法治疗”中为“罕见（rare）”，在“联合阿昔替尼治疗”中为“偶见（uncommon）”。

      2.包装标签（Package leaflet）

      “可能的副作用（Possible side effects ）”项下，带下划线的为新增内容：

      单独使用帕博利珠单抗有以下副作用的报告：

      罕见（可能影响千分之一的患者）

      引起免疫系统攻击分泌体液的腺体（如泪腺和唾液腺）的疾病（舍格林综合征）。

      帕博利珠单抗联合化学疗法的临床试验中有以下副作用的报告：

      罕见（可能影响千分之一的患者）

      引起免疫系统攻击分泌体液的腺体（如泪腺和唾液腺）的疾病（舍格林综合征）。

      帕博利珠单抗联合阿昔替尼的临床试验中有以下副作用的报告：

      偶见（可能影响百分之一的患者）

      引起免疫系统攻击分泌体液的腺体（如泪腺和唾液腺）的疾病（舍格林综合征）。

（欧洲药品管理局EMA网站）

      原文链接：

      https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-28-september-1-october-2020-prac-meeting_en.pdf

加拿大完成替格瑞洛的中枢性睡眠呼吸暂停的潜在风险评估

      加拿大卫生部近期评估了使用替格瑞洛治疗的患者中中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）的潜在风险。本安全性评估是由《英国临床药理学杂志》上发表的2例CSA确诊病例引发的。这2个病例在开始使用替格瑞洛治疗后发生了CSA。CSA是一种睡眠时呼吸反复停止和开始的症状。

      加拿大卫生部评估了该国Vigilance数据库、国际数据库和出版文献的可用信息。加拿大卫生部在评估时，已收到上述2份相关的CSA报告，但没有足够的信息进行评估。通过检索文献和不良反应数据库，发现包含足够信息的9份病例报告（无加拿大病例，9份为国际病例），其中有4起来自加拿大警戒数据库。其中的8份报告不能排除替格瑞洛的使用与CSA之间的相关性；发现4份报告很可能相关，4份报告可能相关，1份报告可能不相关。加拿大卫生部还查阅了已发表文献中2项研究的额外信息，这两项研究在设计上都有一些不足之处，并报告了相互矛盾的结果，目前还没有足够的信息来确定替格瑞洛的使用与CSA之间的关联性。

      加拿大卫生部对现有信息评估后得出结论，使用替格瑞洛与CSA风险之间可能存在相关性。加拿大卫生部将与生产商共同更新替格瑞洛的安全信息，添加该潜在安全问题的警告。替格瑞洛的产品安全信息更新后，将进一步在健康产品信息观察中发布通报，告知医务人员和患者潜在风险。

      替格瑞洛（商品名：Brilinta）自2011年起在加拿大上市授权作为处方药，与低剂量乙酰水杨酸（例如阿司匹林）一起使用，以降低中风、心脏病发作或死于心血管疾病的风险。替格瑞洛有60毫克和90毫克两种片剂， 90 mg片剂用于最近有过心脏病发作或严重胸痛（不稳定性心绞痛）的患者，60 mg片剂用于心脏病发作后需要长期治疗（一年以上）的患者。60 mg片剂也可用于既往无心脏病发作、有冠状动脉疾病和2型糖尿病的患者，并曾接受过打开阻塞或狭窄的心脏血管的手术（经皮冠状动脉介入治疗）。2014年至2019年间，加拿大约有200万份替格瑞洛处方。

（加拿大卫生部网站）

      原文链接：

      https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00248

日本警示哌拉西林他唑巴坦的低钾血症的风险

      2020年10月6日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）经过评估，要求修订哌拉西林他唑巴坦注射剂的说明书以增加低钾血症的风险提示。

      哌拉西林他唑巴坦的敏感菌包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、柠檬酸杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷菌、变形杆菌、普罗维登西亚、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌的易感菌株，不动杆菌、消化链球菌、梭状芽孢杆菌（不包括艰难梭状芽孢杆菌）、拟杆菌属和普氏菌。在日本临床用于败血症、深部皮肤感染、糜烂或溃疡继发感染、肺炎、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎、腹腔脓肿、胆囊炎和胆管炎以及发热性中性粒细胞减少症的治疗。

      在日本，已有使用哌拉西林他唑巴坦治疗的患者出现低钾血症的报告。从日本过去的3个财政年度至今，共报告了5例涉及低钾血症的病例（包括3例药品与事件之间可能存在因果关系的病例）。到目前为止尚未有患者死亡的报告。日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）经咨询专家委员会后得出结论认为，有必要修订药品说明书，在“具有临床意义的不良反应”项下增加“低钾血症”。

（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

      原文链接：

      https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html

加拿大卫生部警示含苯佐卡因的产品与两岁以下儿童的高铁血红蛋白血症风险

      2020年10月22日加拿大卫生部向医疗保健专业人员包括包括家庭医生，全科医生，皮肤科医生，儿科医生，牙医，护士和药剂师发布含苯佐卡因的产品与两岁以下儿童的高铁血红蛋白血症风险的信息公告。

      关键信息

      苯佐卡因与高铁血红蛋白血症（MetHb）有关，高铁血红蛋白血症是一种严重的，可能危及生命的不良反应。加拿大卫生部担心，尽管先前有关于这种风险的警告，但2岁以下的儿童仍可能会服用含苯佐卡因的产品。

      提醒医疗保健专业人员不要为2岁以下的儿童推荐含苯佐卡因的产品。

      在2018年，加拿大卫生部停止授权将这些产品用于2岁以下的儿童，因为这些产品的受益并未超过该年龄段高铁血红蛋白血症的严重风险，特别是因为2岁以下的儿童可能无法表达他们有高铁血红蛋白血症的症状。

      问题

      苯佐卡因在成年人和儿童中都会引起严重的血液病，称为高铁血红蛋白血症（MetHb）。目前，在加拿大销售的所有含苯佐卡因的产品（含片（锭剂）除外）都必须包含有关高铁血红蛋白血症风险的警告。

      在2018年，加拿大卫生部停止授权将含苯佐卡因的产品用于2岁以下的儿童，因为高铁血红蛋白血症的严重风险大于收益，尤其是因为2岁以下的儿童可能无法告知他们正在经历以下症状：高铁血红蛋白血症，例如无力，意识混乱，头痛和/或呼吸困难。

      加拿大卫生部担心，尽管先前有关于这种健康风险的警告，但2岁以下的儿童仍可能会服用含苯佐卡因的产品。

　  背景资料

      包含苯佐卡因的非处方（OTC）产品有不同的配方（凝胶剂，喷雾剂，药签，液体，洗剂，霜剂和含片），通常用于暂时缓解因各种情况而引起的轻微疼痛，包括喉咙痛、牙痛、溃疡和口腔或牙龈刺激。含有苯佐卡因的OTC产品也已用于治疗牙痛。

      苯佐卡因与高铁血红蛋白血症（MetHb）有关，后者是一种严重的血液疾病，会降低红细胞向体内输送氧气的能力。加拿大卫生部此前曾在2012年4月、2011年4月和2006年11月就此安全问题进行过交流。

      2012年，加拿大卫生部要求所有含苯佐卡因的产品（含片（锭剂）除外）制造商在包装和标签上添加有关高铁血红蛋白血症风险的新警告。这些警告包括请在2岁以下的儿童中使用这些产品之前咨询医疗保健专业人员。

      美国食品药品监督管理局（FDA）在2018年发布了《药品安全通讯》（DSC），警告在牙龈或口腔中使用苯佐卡因产品（凝胶，液体和喷雾剂）会引起罕见但严重可能致命的不良反应高铁血红蛋白血症。《药品安全通讯》警告说，由于不利的风险获益特征，这些产品不应再用于2岁以下的婴儿和儿童中，在年龄较大的儿童和成人中使用时也要谨慎。

      2018年，加拿大卫生部决定停止授权2岁以下儿童使用含苯佐卡因的产品，原因是：这些产品的获益并未超过2岁以下儿童中高铁血红蛋白血症的严重风险。针对高铁血红蛋白血症患儿父母/看护人的警告不足，因为2岁以下的儿童可能无法传达他们正在经历高铁血红蛋白血症的症状，例如虚弱、精神错乱、头痛和/或呼吸困难。

      大多数在2018年之前获得许可的含苯佐卡因产品的制造商都增加了有关高铁血红蛋白血症风险的警告，并停止在2岁以下儿童中推广使用这些产品。 2020年8月，加拿大卫生部停止销售少数几种尚未更新标签的含苯佐卡因产品。

      尽管采取了这些措施，加拿大卫生部仍担心，鉴于苯佐卡因产品牙痛治疗的长期历史，医疗保健专业人员和父母/护理人员可能会继续该年龄段推荐或使用苯佐卡因产品。

      消费者须知

      包含苯佐卡因的非处方产品有不同剂型（凝胶剂，喷雾剂，药签，液体，洗剂，乳膏和锭剂），通常用于暂时缓解各种情况下的轻微疼痛，包括喉咙痛、牙痛、溃疡和口腔或牙龈刺激。含有苯佐卡因的OTC产品也用于治疗出牙痛。

      含有苯佐卡因的OTC产品与高铁血红蛋白血症（MetHb）有关。高铁血红蛋白血症是一种严重的血液病，会降低红细胞向体内输送氧气的能力。

      自2018年以来，加拿大卫生部未授权2岁以下儿童使用任何含苯佐卡因的产品。对于幼儿，MetHb的严重风险大于苯佐卡因的受益，尤其是因为儿童可能无法告知他们正在经历MetHb的症状，例如虚弱、精神错乱、头痛和/或呼吸困难。建议父母和监护人不要在2岁以下的婴儿和儿童中使用含苯佐卡因的产品。

      父母和护理人员应联系其医疗保健专业人员，以获取有关此新安全信息的更多详细信息，或有关减轻牙痛和其他口腔疼痛的替代选择的更多信息。

      给医疗保健专业人员的信息

      提醒医疗保健专业人员不要为2岁以下的儿童推荐含苯佐卡因的产品。

  　加拿大卫生部采取的行动

      加拿大卫生部此前曾于2006年11月（2011年4月）就此安全问题进行沟通，并于2012年4月引入了新的说明书标签要求。2018年，加拿大卫生部停止授权将含苯佐卡因的产品用于2岁以下的儿童。加拿大卫生部正在通过加拿大健康网站上的召回和安全警报数据库将该重要安全信息传达给医疗保健专业人员和加拿大人。此信息将通过MedEffect?电子通知电子邮件系统以及社交媒体渠道（包括LinkedIn和Twitter）进一步发布。

      原文链接：

      https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2020/74173a-eng.php