药物警戒快讯2020年第12期 (总第212期)

      内容提要

      美国FDA警示孕20周或之后使用非甾体抗炎药的羊水不足风险，建议孕20周或之后避免使用该类药物

      EMA警示氯喹和羟氯喹的精神障碍风险

      EMA修改选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等的产品信息警示产后出血风险

      英国警示吡非尼酮的严重肝损伤风险

      英国警示安非他酮与其他5-羟色胺类药物联合使用的血清素综合征风险

美国FDA警示孕20周或之后使用非甾体抗炎药的羊水不足风险，建议孕20周或之后避免使用该类药物

      2020年10月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警示在孕20周或之后使用非甾体抗炎药（NSAIDs）可导致罕见且严重的胎儿肾脏问题，可能引起宫内羊水不足并出现并发症。NSAIDs通常用于缓解疼痛和发热，此类药物包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和塞来昔布。怀孕约20周后，胎儿的肾脏会产生大部分羊水，因此肾脏问题会导致羊水不足。羊水为胎儿起到保护作用，帮助胎儿的肺、消化系统和肌肉的发育。虽然这一安全性问题在部分医学领域已经广为人知，但FDA仍希望就此进行更广泛的宣传，以教育其他专业领域的医疗人员和孕妇。上述安全性问题影响所有通过处方方式获得的非甾体抗炎药，以及通过非处方药（OTC）方式购买的非甾体抗炎药。

      数十年来，NSAIDs被广泛用于治疗关节炎、痛经、头痛、感冒和流感等各种长、短期疾病引起的疼痛和发热，其作用是阻止体内某些引起炎症的化学物质的产生。NSAIDs可单独使用，也可以与其他药物联合使用，治疗包括疼痛、感冒、咳嗽、流感和失眠在内的多种疾病。NSAIDs主要包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、美洛昔康、奥沙普秦、吡罗昔康等。NSAIDs的常见副作用包括胃痛、便秘、腹泻、胀气、烧心、恶心、呕吐和头晕。

      FDA回顾了孕期使用NSAIDs导致胎儿羊水不足或肾脏问题的相关医学文献和报告给FDA的病例数据。截至2017年，FDA的FAERS数据库中有35例与羊水不足或肾脏问题相关的报告，均为严重报告。这一数字仅为提交给FDA的报告，因此可能还存在其他病例。有2名患肾衰竭的死亡新生儿，其母亲在怀孕期间服用了NSAIDs，且均确认存在羊水不足。另有3名患肾衰竭的死亡新生儿，其母亲在怀孕期间服用了NSAIDs，但未确认是否存在羊水不足。低羊水水平最早出现在孕20周。有11例报告在怀孕期间发现羊水不足，停用NSAIDs后羊水量恢复正常。医学文献中发现的病例信息与来自FAERS数据库的病例信息类似。文献报告的检测到低羊水水平时的NSAIDs用药时间长短不一，从48小时到数周不等。在大多数情况下，停用NSAIDs后3到6天内情况可逆。在很多报告中，停用NSAIDs后羊水不足情况可好转，而当再次使用NSAIDs时，羊水不足也会再次出现。

      FDA警告称，孕20周或之后使用NSAIDs可能会导致胎儿肾功能不全，进而导致羊水过少，在某些情况下还会导致新生儿肾损害。平均而言，上述不良后果在使用NSAIDs数天到数周后就可以观察到，但用药48小时发生羊水过少的报道较少。停用NSAIDs后羊水过少的情况通常可逆，但不总是可逆。羊水过少的并发症可能包括胎儿肢体挛缩和肺成熟迟缓。在一些新生儿肾功能受损的上市后报告中，新生儿需要接受侵入性手术，如换血或透析。

      监管措施

      针对NSAIDs的处方药，FDA要求修改处方信息（prescribing information）的安全性信息，以描述可导致羊水不足的胎儿肾脏问题风险。FDA建议，对于孕20周或之后的孕妇避免使用NSAIDs，而不是NSAIDs现有处方信息中提及的孕30周。在约孕30周时，NSAIDs可能会导致胎儿心脏问题。如医务人员认为确有必要在孕20到30周期间使用NSAIDs，应将使用限制在最短时间内的最低有效剂量。说明书修改还指出，如NSAIDs用药时间超过48小时，医务人员应考虑超声监测羊水量。

      FDA同时更新了用于成人的NSAIDs非处方药的药品标签（Drug Fact labels）。现有标签已含有避免在孕期后3个月使用NSAIDs的警告信息，因为此期间使用NSAIDs可能会给胎儿带来问题或出现分娩并发症。现有标签也已建议孕妇和哺乳期妇女在使用NSAIDs前应咨询医务人员。

      对于上述建议有一种例外情况：在医务人员的专业指导下，于孕期任何时间，因某些妊娠相关情况使用低剂量-81毫克的非甾体抗炎药阿司匹林。

      给孕妇的建议和信息

      除非医务人员有特别建议，孕妇在孕20周或之后不应使用NSAIDs，因为这些药物可能会给胎儿带来问题。孕期使用NSAIDs，特别是在孕20周或之后，用药前应与医务人员讨论用药的获益和风险。由于许多OTC药品，包括用于治疗疼痛、感冒、流感和失眠的药物，也含有NSAIDs，因此阅读药品标签以确定是否含NSAIDs是非常重要的。如果不确定某种药是否含NSAIDs，应咨询药师或医务人员。除NSAIDs以外的其他药物，如对乙酰氨基酚，也可以用于治疗怀孕期间的疼痛和发热。咨询药师或医务人员以决定哪种药物适合使用。

      给医务人员的建议和信息

      FDA建议医务人员应限制给孕20至30周的孕妇处方NSAIDs，避免给孕30周后的孕妇处方NSAIDs。如认为NSAIDs治疗是必要的，应将使用尽可能限制在最短时间和最低有效剂量。正如NSAIDs的现有说明书中所描述的那样，避免在孕30周及以后使用NSAIDs，因为这会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。需注意，上述建议不适用于为治疗某些妊娠相关情况所处方的低剂量-81毫克阿司匹林。

如NSAIDs治疗超过48小时，应考虑超声监测羊水量；如发现羊水过少，应停止使用NSAIDs并根据临床实际跟踪孕妇情况。

（美国食品药品管理局FDA网站）

      原文链接：

      https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-recommends-avoiding-use-nsaids-pregnancy-20-weeks-or-later-because-they-can-result-low-amniotic

EMA警示氯喹和羟氯喹的精神障碍风险

      2020年11月27日，欧洲药品监督管理局（EMA）发布消息，药物警戒风险评估委员会（PRAC）在审查了所有可用数据后，确认氯喹或羟氯喹的使用与精神障碍和自杀行为风险之间存在关联，建议更新所有含氯喹或羟氯喹药品的产品信息。

      EMA在收到西班牙药品管理局（AEMPS）就使用羟氯喹治疗COVID-19的患者中发生6例精神疾病的通报后，于2020年5月启动了此次审查，AEMPS通报患者服用的羟氯喹剂量高于批准剂量。氯喹和羟氯喹在欧盟被批准用于治疗某些自身免疫性疾病（如类风湿关节炎和狼疮），以及疟疾的预防和治疗。这两种药物都没有被授权用于COVID-19治疗，但都超适应症用于COVID-19患者的治疗。然而，大规模随机临床试验显示，氯喹和羟氯喹在治疗COVID-19方面并没有显示出任何有益作用。

      鉴于氯喹和羟氯喹在COVID-19大流行期间的使用情况，EMA曾于2020年4月和5月提醒医务人员此类药物的风险。氯喹和羟氯喹即使在批准的适应症中以批准的剂量使用，也会导致多种精神疾病。在某些含氯喹或羟氯喹药品的产品信息中，精神障碍和自杀行为已被列为罕见或发生频率未知的不良反应。

      PRAC通过此次审查确认，无论患者此前是否存在精神健康问题，使用氯喹和羟氯喹都可能发生精神障碍，有时可能是严重的精神障碍。现有数据显示，对于羟氯喹，此类不良反应可能在开始治疗后的第一个月出现；对于氯喹，尚无足够数据来确定明确的时间表。

      PRAC建议更新所有含氯喹或羟氯喹药品的产品信息，以便向医务人员和患者提供更好的信息，警示自杀行为和精神障碍风险。

      使用氯喹或羟氯喹药品的患者如果出现精神健康问题（如产生不理性的想法、焦虑、幻觉、感到困惑或抑郁，包括自残或自杀意念），或周围的人注意到患者的这些表现，应立即联系医生。

（欧洲药品管理局EMA网站）

      原文链接：

      https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-23-26-november-2020

EMA修改选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等的产品信息警示产后出血风险

      2020年10月26日，欧洲药品监督管理局（EMA）发布消息，修改西酞普兰（citalopram）、去甲文拉法辛（desvenlafaxine）、艾司西酞普兰（escitalopram）、氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、米那普仑（milnacipran）、帕罗西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）、文拉法辛（venlafaxine）、沃替西汀（vortioxetine）的产品信息（product information），警示产后出血风险1。

      EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）综合考虑了出血事件与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、沃替西汀之间的已知关联性，以及关于孕妇使用抗抑郁药，特别是SSRIs和SNRIs，发生产后出血的部分观察性研究结果。根据证据审查结果，米氮平、曲唑酮、阿米替林和安非他酮（包括其与纳曲酮的组合）的产品信息暂不要求更新；阿米替林（Lundbeck）原研上市许可持有人（MAH）需在下一个PSUSA（PSUR single assessment）程序中监测出血和产后出血事件；度洛西汀目前已达成一致的措辞足以提示上述风险。

      PRAC审议了原研MAH对措辞的意见以及对产后出血事件发生频率的讨论，同意含西酞普兰、去甲文拉法辛、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛产品的MAH在PRAC建议发布后的2个月内提交变更，按如下要求修改产品信息（带下划线的部分为此次新增内容）：

      产品特性概要（Summary of product characteristics）

      4.4．使用时的特别警告和注意事项

      SSRIs/SNRIs可能增加产后出血的风险（见4.6和4.8节）。

      4.6．生育、怀孕和哺乳

      观察数据表明，在分娩前一个月内暴露于SSRI/SNRI会增加产后出血的风险（小于2倍）（见4.4、4.8节）。

      4.8．不良反应

      SOC生殖系统与乳房疾病：产后出血*；频率未知

      在不良反应表下添加产后出血属于类效应（class effect）的注释：*此事件在SSRIs/SNRIs治疗类别中已有报告（见4.4、4.6节）。

      包装标签（Package leaflet）

　   2. 服药前需要了解的内容

      警告和注意事项

      在使用本品之前，请先咨询医生，尤其如果有以下情况：

      出血性疾病史[……]，或怀孕（请参阅“怀孕”）

      怀孕

      如果在怀孕快要结束时使用本品，则分娩后不久发生阴道大出血的风险可能增加，特别是如果有出血性疾病史。应告知医生或助产士您正在使用本品的消息，以便他们为您提出建议。

　   4. 可能的副作用

      频率未知

      分娩后不久阴道大出血（产后出血），有关更多信息请参阅第2节中的“怀孕”。

（欧洲药品管理局EMA网站）

      原文链接：

      https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-28-september-1-october-2020-prac-meeting_en.pdf

英国警示吡非尼酮的严重肝损伤风险

      2020年11月16日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示吡非尼酮的严重肝损伤风险并提出了治疗建议。

      严重肝损伤病例

      吡非尼酮（商标名Esbriet）是一种抗纤维化和抗炎药，用于治疗特发性肺纤维化。目前已知吡非尼酮常会导致转氨酶（ALT和AST）升高，在罕见的情况下还伴有胆红素升高。

      欧洲最近的一项安全性数据评估发现了数例与吡非尼酮有关的严重药物性肝损伤上市后报告，包括个别死亡病例。报告的事件包括肝炎、肝损伤和肝衰竭。严重肝损伤报告被认为是不常见的（在服用吡非尼酮的人群中发生率可从1/100到1/1000），吡非尼酮对于获批适应症的获益-风险比仍然是正向的。虽然病因尚不清楚，但特异性反应可能是使用吡非尼酮后产生药物性肝损伤的潜在原因。

      新的风险最小化建议

      根据评估结果，吡非尼酮产品信息中关于潜在肝毒性的现有警告将得到加强，以纳入吡非尼酮引起的临床相关药物性肝损伤的风险。虽然治疗前和治疗期间肝功能监测的建议没有改变，但将增加新的建议，以尽量减少吡非尼酮用药患者的风险。产品特性概要新增了警告，要求对报告了症状或出现临床指征表明可能为肝损伤的患者立即进行肝功能检测，必要时调整吡非尼酮剂量或停止治疗。已发送了致医生函，告知医生上述信息，并对教育材料和处方者清单（prescriber checklist）进行了更新，以反映新的建议。此外，还引入了一份有针对性的调查问卷，吡非尼酮的上市许可持有人将使用该问卷随访医务人员，以获得其报告的严重肝损伤病例的进一步细节。

      死亡病例详情

      文献1,2报道了2例与吡非尼酮有关的药物性肝损伤致死病例。药物性肝损伤和随后的肝衰竭分别发生在开始吡非尼酮治疗后1个月和12个月。病例1，患者表现为急性肝衰竭和3级肝性脑病，并伴有肝功能检测值升高、黄疸和精神状态改变。停用吡非尼酮后，患者（无导致急性肝衰竭的其他明显原因）出现器官衰竭并死亡，尸检发现与药物性肝损伤一致。病例2，患者接受吡非尼酮治疗1年后，开始同时使用埃索美拉唑治疗，3天后出现转氨酶升高。停用两种药物，但患者仍因黄疸、瘙痒、恶心和疲劳而住院，并伴有转氨酶的进一步升高。肝活检显示药物性肝损伤，患者死于败血症、乳酸性酸中毒和多器官衰竭。埃索美拉唑是已知的细胞色素P450酶底物，这些酶在吡非尼酮代谢中很重要，该研究的作者假设这可能导致了潜在的药物相互作用。

      MHRA建议，在开始使用吡非尼酮治疗前进行肝功能检测（ALT、AST和胆红素），用药期间的前6个月每月进行一次，之后每3个月一次。患者如出现可能提示肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、深色尿或黄疸，应进行临床评估和肝功能检测。如果转氨酶显着升高或出现肝损伤的临床体征和症状，请根据以下内容调整用量或中断治疗。

      转氨酶异常的用量调整

      转氨酶实验室检测值达正常上限（ULN）3~5倍，无胆红素升高：

      排除其他原因。

      密切监测病人。

      考虑停用其他与肝毒性相关的药物。

      如果患者使用了与吡非尼酮代谢有关的CYP同工酶抑制剂，请考虑可能的药物相互作用，例如：氟伏沙明（CYP1A2）、胺碘酮（CYP1A2和CYP2C9）、氯霉素（CYP2C19）和氟西汀（CYP2D6）。

      如果临床适宜，减少吡非尼酮的用量或中断治疗。

      一旦肝功能检测值恢复到正常范围内，如果患者耐受，将吡非尼酮的用量重新加大到推荐日剂量。

      转氨酶实验室检测值达正常上限（ULN）3~5倍，伴高胆红素血症或肝损伤的临床症状或体征：

      永久停用吡非尼酮；不得再次使用。

      转氨酶实验室检测值高于正常上限（ULN）5倍：

      永久停用吡非尼酮；不得再次使用。

      有关肝损伤风险的进一步信息

      在吡非尼酮的临床开发过程中已观察到治疗引起的肝脏不良事件的累积发生率增加，其中大多数是实验室检测值异常，没有临床症状和体征。吡非尼酮禁用于重度或终末期肝病患者。

      参考文献

      1.Verma N and others. ‘Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature’. Hepatol Commun 2017; volume 2: pages 142–147.?

      2.Benesic A and others. ‘Acute liver failure during pirfenidone treatment triggered by co-medication with esomeprazole’. Hepatology 2019; volume 70: pages 1869–71.?

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

      原文链接：

      https://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing

英国警示安非他酮及其联合使用其他5-羟色胺类药物的血清素综合征风险

      2020年11月16日，英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）发布消息，警示安非他酮的血清素综合征（serotonin syndrome，又名5-羟色胺综合征）风险，特别是在过量使用或与其他5-羟色胺类药物联合使用时。

      给医务人员的建议：

      已有与使用安非他酮以及安非他酮联合使用其他5-羟色胺类药物（例如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）有关的血清素综合征病例报告。

      临床上需要同时处方其他5-羟色胺类药物时：

      * 不要超过建议剂量；

      * 提醒患者在治疗开始时和任何剂量调整时的血清素综合征轻度症状，以及在发生这种情况时寻求医疗建议的重要性。

      如果怀疑血清素综合征，则根据症状的严重程度降低安非他酮的剂量或停止安非他酮治疗。

      医务人员应给患者如下建议：

      如被告知可能有发生血清素综合征的风险，患者需注意相关症状，包括如下轻度症状：恶心、呕吐、腹泻、心率加快和激越等（完整列表见后），出现这些症状要告诉医生。

      使用安非他酮绝对不要超过处方剂量；

      一定要阅读患者信息（patient information leaflet），了解需要注意的副作用以及何时寻求医疗建议。

      血清素综合征病例

      安非他酮（商品名Zyban）是戒烟辅助药，与尼古丁依赖性患者的动机支持结合使用。它还被授权与纳曲酮（商品名Mysimba）联合使用，减少热量摄入、增加身体活动，用于肥胖或超重并伴发疾病的成年人的体重控制。

      欧洲最近针对Zyban的一项安全性数据评估发现至少8例血清素综合征（一种可能危及生命的疾病）病例，并认为是安非他酮和5-羟色胺类药物之间的相互作用导致血清素综合征。此次评估还确定了6例有良好证据显示与安非他酮过量使用有关的病例，这些患者中，绝大多数是故意超处方剂量使用。

      安非他酮的产品信息（产品特征概要和患者信息）已经更新了安非他酮与5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）联合使用的血清素综合征上市后报告。如果临床需要同时使用其他5-羟色胺类药物，则应告知患者血清素综合征有哪些轻度症状以及出现症状时应就医，特别是在治疗开始时和剂量增加期间。产品信息中还包括了在过量使用安非他酮的患者已有血清素综合征报告的有关建议。

      截至2020年10月，英国黄卡计划（the Yellow Card scheme）已经收到3份与安非他酮相关的血清素综合征报告，其中1份可能存在过量使用，另外2份与同时使用抗抑郁药有关。

      血清素综合征的症状和体征

      血清素综合征是一种5-羟色胺过度刺激的医源性疾病，其可能机制被认为与5-HT1A受体的过度刺激有关。最常发生在同时使用两种或两种以上具有不同药理机制的5-羟色胺类制剂时，或在没有足够清除期的情况下连续使用此类药物时。然而，血清素综合征也可能与5-羟色胺类制剂的单药使用有关，特别是在高剂量的情况下。

      血清素综合征的症状和体征可能包括精神状态改变（例如：激越、幻觉、昏迷）、自主神经不稳定（例如：心动过速、血压不稳定、体温过高）、神经肌肉异常（例如：反射亢进、不协调、僵直）和胃肠道症状（例如：恶心、呕吐、腹泻）。

如果怀疑血清素综合征，则应根据症状的严重程度考虑降低安非他酮的剂量或停止安非他酮治疗。

      给患者的建议：

      确保患者在开始使用安非他酮时，就知道出现以下任何副作用均应复诊以检查用药情况，特别是同时服用抗抑郁药（如SSRIs或SNRIs）时：

      精神状态改变（例如：激越、幻觉）；

      胃肠道症状（例如：恶心、呕吐、腹泻）；

      体温高于38℃；

      心率增加；

      血压不稳定的迹象，如面部潮红、头痛、出汗、短时间头晕；

      夸张的反射；

      肌肉僵硬；

      缺乏协调。

      早期症状可能是胃肠道症状或心率加快和激越。

      关于安非他酮信号传导途径

      安非他酮是去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）。尽管安非他酮主要影响多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，但是有一些已发表的证据表明中枢神经系统中多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能信号之间存在交叉反应。这些信号通路之间的确切关系尚不清楚。

      参考文献

      1.Cooper BR and others. ‘Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupropion (Wellbutrin): evidence for selective blockade of dopamine uptake in vivo’. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; volume 215: pages 127–134. ?

      2.Warner C, Shoaib M. ‘How does bupropion work as a smoking cessation aid?’ Addict Biol 2005; volume 10: pages 219–31.

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

      原文链接：

      https://www.gov.uk/drug-safety-update/bupropion-zyban-risk-of-serotonin-syndrome-with-use-with-other-serotonergic-drugs

      1 译者注：去甲文拉法辛和沃替西汀国内未上市。此次PRAC也提出了沃替西汀的产品信息修订建议，详情可参见文后的原文链接。