药物警戒快讯2021年第3期（总第215期）

         内容提要

        美国提示一项安全性试验结果初步显示托法替布的严重心脏相关问题和癌症的风险

        加拿大警示选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂停药后发生性功能障碍的潜在风险

        加拿大警示含头孢曲松药品脑病的潜在风险

        加拿大警示阿替利珠单抗的自身免疫性溶血性贫血风险

        英国警示尼拉帕利的严重高血压及可逆性后部脑病综合征风险

美国提示一项安全性试验结果初步显示托法替布的严重心脏相关问题和癌症的风险

        2021年2月4日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息提醒公众，一项安全性临床试验的初步结果显示，关节炎和溃疡性结肠炎治疗药物托法替布与另一类被称为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的药物相比，会增加患者患心脏病和癌症的风险。FDA要求开展此次安全性试验，该试验还调查了其他潜在风险，包括肺部血栓和死亡。试验的最终结果还没有得到。

        托法替布于2012年首次获批用于治疗对甲氨蝶呤疗效不佳的成人类风湿关节炎(RA)。风湿性关节炎患者的机体会攻击自己的关节，导致疼痛、肿胀和功能丧失。2017年，FDA批准托法替布用于治疗另一种导致患者关节疼痛和肿胀的疾病，即银屑病性关节炎(PsA)，且这些患者对甲氨蝶呤或其他类似药物反应不佳。2018年，FDA批准该药物用于治疗溃疡性结肠炎，这是一种影响结肠的慢性炎症疾病。托法替布通过降低免疫系统活性发挥作用；而过度活跃的免疫系统可导致类风湿关节炎，银屑病性关节炎和溃疡性结肠炎。

        当FDA首次批准托法替布时，要求生产企业辉瑞公司在服用托法替布的类风湿关节炎患者中进行一项安全性临床试验，以评估严重心脏相关事件、癌症和感染风险。该试验研究了两种剂量的托法替布(5mg，每日2次，这是批准的类风湿关节炎治疗用量，和更高的用量，10mg，每日2次)，并将其与另一种称为TNF抑制剂的类风湿关节炎治疗药物进行比较。参与该试验的患者年龄至少为50岁，且至少有一种心血管危险因素。2019年2月和7月，FDA警告称，中期试验结果显示，每日2次服用更高剂量的10 mg会增加患者血栓和死亡的风险，因此，FDA批准了对托法替布说明书的黑框警告。临床试验现在已完成，初步结果显示，与使用TNF抑制剂治疗的类风湿关节炎患者相比，使用上述两种剂量的托法替布治疗的类风湿关节炎患者发生严重心脏相关事件和癌症的发生率更高。FDA正在等待该试验的进一步结果。

        FDA将对目前收到的临床试验结果进行评估，并将与药品生产企业合作以尽快获得进一步信息。当完成审查或有更多信息可以分享时，FDA将沟通其最终结论和风险管理建议。

        患者不应在没有咨询医务人员前停止服用托法替布，因为这样做可能会使其病情恶化。如果有任何问题或担心，请咨询医务人员。

        医务人员在决定是否给患者处方托法替布或继续使用该药物时，应考虑到托法替布的获益和风险。继续遵循托法替布处方信息中的建议。

（美国食品药品管理局FDA网站）

        原文链接：

        https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/initial-safety-trial-results-find-increased-risk-serious-heart-related-problems-and-cancer-arthritis

加拿大警示选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂停药后发生性功能障碍的潜在风险

        2021年1月6日，加拿大卫生部（Health Canada）发布了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的安全性综述，评估其停药后发生性功能障碍的潜在风险。

        SSRIs和SNRIs在加拿大是被批准用于治疗抑郁症的处方药。某些SSRIs和SNRIs产品也被批准用于治疗其他疾病，如焦虑症和疼痛。在加拿大，获准使用的SSRIs包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、维拉唑酮和沃替西汀；批准使用的SNRIs包括去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑和文拉法辛。 2019年，加拿大共处方了超过3700万次SSRIs和SNRIs药方。众所周知，持续使用SSRIs和SNRIs会导致性功能障碍，如性欲低下、勃起障碍、性高潮问题、生殖器或乳头麻木等。

        加拿大卫生部审查了持续性功能障碍或性功能障碍恶化的潜在风险，以及停止SSRI或SNRI治疗后出现新的性功能障碍症状。这次安全审查是由欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会提供的信息触发的，一些医生和科学家联系了欧洲药品管理局，担心停止SSRIs或SNRIs治疗可能会导致持续性功能障碍、性功能障碍恶化或新的症状。加拿大卫生部审查了已发表和未发表的基于人群（流行病学）研究的信息以及个别患者的病例报告。信息来自对已出版文献的国际数据库、药品生产企业、关注此问题的医师的搜索以及对加拿大警戒数据库的检索。报告使用SSRIs或SNRIs导致性功能障碍的流行病学研究并非专门用于评估治疗中断与持续性功能障碍、性功能障碍恶化或新症状之间的联系，因此，由于担心其研究结果的准确性而未包括在内。

        加拿大卫生部对病例报告的审查重点是持续性功能障碍导致的结果。现有的评估工具并未设计为评估治疗中断与患者症状变化（例如现有症状的恶化或性功能障碍新症状的出现）之间的联系。在58例性功能障碍的报告中，有43例（16名加拿大人，27名外国人）持续性功能障碍被认为可能与先前使用SSRIs或SNRIs治疗和停用有关。由于没有足够的信息，因此无法评估其余15个案例。在某些此类病例报告中，症状在停药后持续了很长时间（数周至数年）。

        加拿大卫生部的审查无法确认或排除停止SSRIs或SNRIs治疗与持续性功能障碍之间的因果关系；无法得出有关性功能障碍恶化或新症状的结论，因为上述研究并非旨在对此进行评估。加拿大卫生部将与药品生产企业合作，更新所有SSRIs和SNRIs的产品安全信息，并建议医护人员告知患者在停止SSRIs或SNRIs治疗后性功能障碍症状持续存在（可能数周至数年）的潜在风险。在加拿大卫生部 网站上健康产品信息专栏里也将发布说明书标签更新的信息。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

        原文链接：

        https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00254

加拿大警示含头孢曲松药品脑病的潜在风险

        2021年2月3日，加拿大卫生部（Health Canada）发布了含头孢曲松药品的脑病潜在风险的评估报告，得出结论认为使用头孢曲松与脑病风险之间可能存在关联性。脑病是一种影响大脑，并导致大脑工作方式发生改变的疾病。加拿大卫生部将与含头孢曲松药品的制造商合作，更新加拿大产品的安全性信息以纳入脑病的风险。头孢曲松是一种抗生素处方药物，在加拿大批准用于治疗身体多个部位的多种细菌感染或预防手术期间的感染。

        加拿大卫生部审查了使用含头孢曲松药品治疗的患者脑病的潜在风险。该安全性审查是由《神经科学杂志》（Neurological Sciences）上发表的一篇论文引发的，论文报道了与使用头孢曲松有关的脑相关的药品不良反应。

        在加拿大使用的安全性审查结果

        加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、全球数据库以及科学和医学文献中检索到的可用信息。加拿大卫生部审查了报告的29例使用头孢曲松引起脑病的病例（5例加拿大病例和24例国际病例）。24起国际病例包括18例报告给加拿大警戒数据库的病例以及6例通过科学和医学文献获得的病例。在这29例病例中，发现17例（包括2名加拿大人）可能与头孢曲松的使用有关，8例（包括3名加拿大人）不太可能相关，4例没有足够的信息进行评估。没有报告与本药品有关的死亡。由于病例详细信息不完整和其他影响因素（包括现有的医疗条件和患者使用的其他药物），在这些报告中评估使用含头孢曲松药品相关的脑病风险具有一定挑战性。加拿大卫生部还从已发表的科学文献中评估了5项研究和3篇评论文章。对这些文献的审查支持脑病风险与头孢曲松使用之间的联系。

        结论和措施

        加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，认为使用含头孢曲松药品与脑病风险之间可能存在关联。加拿大卫生部将与含头孢曲松产品的制造商合作，更新加拿大产品的安全性信息，以纳入脑病风险。

        参考文献

        1. Lacroix C et al. Serious central nervous system side effects of cephalosporins: a national analysis of serious reports registered in the French pharmacovigilance database. J Neurol Sci. Mar 15, 2019. 398: 196-20

（加拿大卫生部Health Canada网站）

        原文链接：

        https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00257

加拿大警示阿替利珠单抗的自身免疫性溶血性贫血风险

        2021年2月3日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警示阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名： Tecentriq）的自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）风险。

        阿替利珠单抗是2017年在加拿大批准上市的处方药，在加拿大销售的是单次使用小瓶装，有1200mg/20ml/瓶、840mg/14ml/瓶两种规格。阿替利珠单抗可单独用药或联合使用其他药物，治疗某些类型的肺癌和肝癌；此外，还附条件批准用于治疗某些类型的乳腺癌和膀胱癌。阿替利珠单抗需由在具有肿瘤治疗经验的医生指导下，经静脉直接给药。 ? 加拿大卫生部对阿替利珠单抗的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）潜在风险进行了评估。本次评估由来自于临床试验和已发表科学文献的安全性信息所引发，上述信息提示阿替利珠单抗和AIHA之间可能存在关联。

        加拿大卫生部综合评估了生产企业提供的信息、加拿大警戒数据库和国际数据库的检索结果以及文献信息，重点审查了36份病例报告（加拿大1份，国外35份），以评估阿替利珠单抗的使用与AIHA风险之间的关联性。在这36份报告中，5份（均为国外报告）符合进一步评估的标准。对于这5份报告，评估发现无法排除阿替利珠单抗的使用与AIHA之间的关联性：3份为可能有关，2份为疑似有关。对于其余31份报告，由于报告信息有限、患者同时使用了其他药物等因素，无法进行进一步评估。加拿大卫生部还分析了发表在科学文献上的56项研究所提供的其他信息。文献评估结果支持阿替利珠单抗的使用与AIHA之间存在关联性。

        加拿大卫生部通过对现有信息进行评估，认为阿替利珠单抗的使用与AIHA风险之间存在可能的关联性。加拿大卫生部正与阿替利珠单抗的生产企业合作，更新该产品在加拿大的产品安全性信息，以纳入AIHA风险的警示。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

        原文链接：

        https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00258

英国警示尼拉帕利的严重高血压及可逆性后部脑病

        综合征风险

        英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）近期发布消息，警示尼拉帕利（niraparib，商品名：Zejula）的严重高血压及可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）风险，尤其是在用药早期。PRES是一种罕见、可逆的神经系统疾病。PRES可能出现的症状和体征包括癫痫、头痛、精神状态改变、视觉障碍或皮质盲，伴随或不伴随高血压。诊断PRES需要进行脑部影像检查，首选核磁共振成像（MRI）。

        尼拉帕利获批用于经含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的、铂敏感的复发性晚期浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者的单药维持治疗。

        严重高血压反应及PRES病例评估

        欧洲最近开展的一项安全性数据评估发现，全球范围内有使用尼拉帕利发生严重高血压的报告，包括罕见的高血压危象（可能影响1/1000的患者），最早可发生在尼拉帕利治疗的第1个月。此次评估还发现了罕见的PRES（可能影响1/1000的患者）。全球共5例，其中4例患有严重高血压，3例在治疗的第1个月发生PRES；3例报告来自上市后，2例来自临床试验。对于已经发生过PRES的患者，再次进行尼拉帕利治疗的安全性尚不明确。

        在英国，截至2020年7月30日，黄卡计划收到了6例与尼拉帕利有关的高血压报告，但缺乏与高血压有关的详细信息，包括发病时间。英国黄卡计划尚未收到与尼拉帕利有关的PRES报告

        在临床试验中，已发现高血压是尼拉帕利的重要风险。既往的尼拉帕利产品说明已包括了对高血压（含高血压危象）的警示信息，并推荐在治疗的第1年应每月监测血压水平。基于欧洲此次评估发现的新信息，产品说明的安全性警示信息进行了更新，并将高血压危象和PRES列为了本品的罕见反应。更新后的产品说明建议提高血压检测的频率，尤其是在治疗初期。

        具备条件的患者可以考虑居家监测血压，应告知他们一旦血压升高需联系医生。应向患者或其护理人员提供有关如何在家里监测血压的足够说明。

        给医务人员的建议：

        尼拉帕利用药患者中已有严重高血压（包括罕见的高血压危象）报告，部分发生在用药的第1个月。

        同时也有罕见的可逆性后部脑病综合征（PRES）报告，多伴有高血压，且发生在用药的第1个月。

        在尼拉帕利治疗前应充分控制已存在的高血压，然后再开始用药。

        尼拉帕利治疗期间，前两个月至少每周监测1次血压，然后第1年内每月监测1次，此后应定期监测。

        对于具备条件的部分患者可以考虑居家监测血压。应给与患者足够的指导，并告知他们一旦血压升高需联系医生。

        尼拉帕利治疗期间应使用降压药以控制血压，必要时可考虑暂时停药，再次给药时应按照尼拉帕利产品说明中的建议进行剂量调整。

        一旦发生高血压危象应停止使用尼拉帕利，出现有重要临床意义的高血压、且降压治疗不能有效控制血压时也应停药。

        一旦发生PRES应停止使用尼拉帕利，对包括高血压在内的症状进行对症治疗。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

        原文链接：

        https://www.gov.uk/drug-safety-update/niraparib-zejula-reports-of-severe-hypertension-and-posterior-reversible-encephalopathy-syndrome-pres-particularly-in-early-treatment