药物警戒快讯2021年第6期（总第218期）

         内容提要

        加拿大警示泊马度胺和沙利度胺的进行性多灶性白质脑病风险

        加拿大警示纳武利尤单抗的血液疾病、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征潜在风险

        由于严重肝损伤的风险，美国限制奥贝胆酸（Ocaliva）用于伴有晚期肝硬化的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者

        英国发布针对不同左甲状腺素产品间更换时出现症状患者的新处方建议

        加拿大提示嗜铬细胞瘤患者中全身用皮质类固醇致嗜铬细胞瘤危象的风险

加拿大警示泊马度胺和沙利度胺的进行性多灶性白质脑病风险

        2021年5月27日，加拿大卫生部发布信息称，基于对现有资料的审查得出结论，使用泊马度胺和沙利度胺与进行性多灶性白质脑病（PML）风险之间可能存在关联性。PML是一种罕见但严重且可能致命的脑部机会性感染，由John Cunningham (JC) 病毒导致，通常与免疫系统削弱有关。PML通常是致命的，因此，重要的是要及早发现并进行适当地治疗。

        泊马度胺（商品名为Pomalyst）和沙利度胺（商品名为Thalomid）被批准在加拿大上市销售的处方药，用于治疗多发性骨髓瘤。沙利度胺自2010年起在加拿大上市，有规格分别为50mg, 100mg和200mg的胶囊。泊马度胺自2014年起在加拿大上市，规格分别为1mg, 2mg, 3mg和4mg的胶囊。在2015年1月至2020年12月，沙利度胺共开具处方约492张，泊马度胺共开具处方约5832张。

        加拿大卫生部在服用泊马度胺的患者出现PML病例报告后，对使用泊马度胺或沙利度胺的患者出现PML（一种罕见脑部感染）的潜在风险进行了审查。加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、世界卫生组织的药品不良反应数据库、已发表文献和生产企业提供的信息中检索到的现有信息。在审查时，加拿大卫生部尚未收到加拿大国内关于PML与泊马度胺和沙利度胺使用有关的任何报告。安全性审查评估了25例国际病例报告的PML患者，其中，使用泊马度胺16例报告，使用沙利度胺9例报告。对于泊马度胺报告，有15例显示该药物和PML之间可能存在关联性，1例没有足够的信息来进一步评估。对于沙利度胺报告，6例显示可能相关，3例不太可能相关。所有病例均有其他相关因素，如患者服用的其他可能导致PML的药物，或可能影响患者免疫系统和/或有感染风险的医疗条件。多发性骨髓瘤本身就是PML的一个危险因素。加拿大卫生部对科学文献的审查没有找到一个明确的机制来解释泊马度胺和沙利度胺是如何导致PML的。

        加拿大卫生部对现有资料的审查得出结论，泊马度胺和沙利度胺与PML风险之间可能存在关联性。泊马度胺的加拿大产品安全信息已更新，包括纳入了PML风险的警告；加拿大卫生部正在与生产企业合作更新沙利度胺的加拿大产品信息，以纳入这一罕见的安全性问题。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

        原文链接：

        https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00268

加拿大警示纳武利尤单抗的血液疾病、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征潜在风险

        2021年5月19日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃Opdivo）的某些血液疾病、细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）和肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome）潜在风险。

        潜在安全性问题

        血液疾病：自身免疫性溶血性贫血，即免疫系统破坏自身的红细胞；再生障碍性贫血，即机体停止产生足够的新血细胞。

        细胞因子释放综合征：一种全身炎性反应，以发热和多器官损伤为特征；肿瘤溶解综合征：癌细胞快速分解，分解物释放到血液中导致血液化学失衡和器官损伤。

        关键信息

        纳武利尤单抗在加拿大是获准上市销售的处方药，可单独用药或与伊匹单抗（商品名：Yervoy)联合使用，用于治疗某些类型的皮肤癌、头颈癌、血细胞癌、肺癌和肾癌。部分用途在批准时附有要求制造商提供额外信息的条件。

        加拿大卫生部审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用时的下列潜在风险：

        自身免疫性溶血性贫血

        再生障碍贫血

        细胞因子释放综合征

        肿瘤溶解综合征

        触发上述审查的是来自制造商的安全性信息和发表在医学文献上的报告。

       加拿大卫生部基于现有数据的审查结论为，纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用，与自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险存在可能的关联性。

        纳武利尤单抗的加拿大产品安全性信息（加拿大产品专论，CPM）已更新，纳入了对自身免疫性溶血性贫血风险的警示信息。加拿大卫生部正在与纳武利尤单抗的制造商合作，以在CPM中纳入再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征风险。

        概述

        加拿大卫生部审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用时的自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险。触发此次审查的是来自制造商的安全性信息和发表在医学文献上的报告。

        自身免疫性溶血性贫血是一种机体免疫系统攻击并破坏自身红细胞的疾病。再生障碍贫血是机体停止产生足够的新血细胞的一种情况。

        细胞因子是对细胞功能非常重要的小蛋白质，高水平的细胞因子可能会导致全身性的炎性反应增加。当免疫系统对感染或某些药物的反应过于强烈时，免疫细胞大量、快速的将细胞因子释放到血液中，从而导致细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征是一种严重且可能危及生命的炎性反应，其症状可能包括发热、头痛、疲倦和多器官损伤。

        肿瘤溶解综合征是一种可能危及生命的疾病，可发生在癌症治疗期间。当癌细胞因癌症治疗而分解（死亡）时，癌细胞会将其内容物（盐和蛋白质）释放到血液中。癌细胞分解迅速时，上述物质在血液中的上升速度超过肾脏将其从血液中清除的速度，这会导致血液的化学平衡发生变化，从而影响多个器官的功能，最常见的受累器官为肾脏、心脏和大脑。

        在加拿大的使用情况

        纳武利尤单抗在加拿大是获准上市销售的处方药，可单独使用或与伊匹单抗联合使用，用于治疗某些类型的皮肤癌、头颈癌、血细胞癌、肺癌和肾癌。部分适应症在批准时附有要求制造商提供更多临床信息的条件。

         纳武利尤单抗的给药方式为在具有肿瘤治疗经验的医生的监督下，直接通过静脉给药。

         纳武利尤单抗为注射用无菌溶液，有40mg/4mL和100mg/10mL两种规格，包装为一次性小瓶。

         纳武利尤单抗在加拿大的上市时间为2015年10月。

        安全性评估结果

        加拿大卫生部审查了制造商提供的信息，以及加拿大警戒数据库（the Canada Vigilance Database）、国际数据库和已发表文献的信息。

        应加拿大卫生部的要求，制造商对纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用进行了安全性审查，评估自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征的风险。制造商认为纳武利尤单抗与自身免疫性溶血性贫血之间可能存在关联性，并同意将此风险纳入CPM。

        加拿大卫生部进一步审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用的再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征风险：

        对于再生障碍贫血，加拿大卫生部共收到3例本国报告，只有1例符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了16例病例报告（1例加拿大报告，15例国外报告）。16例病例中，7例（含加拿大病例）被认为与纳武利尤单抗的使用很可能有关，8例可能有关，1例可能无关。

        对于细胞因子释放综合征，加拿大卫生部共收到6例本国报告，只有1例符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了13例病例报告（1例加拿大报告，12例国外报告）。不能排除细胞因子释放综合征与纳武利尤单抗使用的关联性，13例病例中，7例（含加拿大病例）被认为很可能有关，6例可能有关。

        对于肿瘤溶解综合征，加拿大卫生部共收到2例本国报告，这2例均不符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了12例国外报告。不能排除肿瘤溶解综合征与纳武利尤单抗使用的关联性，12例病例中，2例被认为很可能有关，10例可能有关。

        结论和措施

        加拿大卫生部基于现有数据的审查结论为，纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用，与自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险存在可能的关联性。

        纳武利尤单抗的加拿大产品安全性信息已经更新，在CPM的【警告和注意事项】（Warning and Precautions）项下纳入了自身免疫性溶血性贫血风险。加拿大卫生部正与纳武利尤单抗的制造商合作，以进一步在CPM中纳入再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险。

        加拿大卫生部将继续监测纳武利尤单抗的安全性信息，以识别和评估潜在危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适宜措施。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

        原文链接：

        https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00267

由于严重肝损伤的风险，美国限制奥贝胆酸（Ocaliva）用于伴有晚期肝硬化的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者

        美国食品药品管理局（FDA）限制在患有原发性胆汁性胆管炎（PBC）并伴有晚期肝硬化的患者中使用肝病药物Ocaliva（奥贝胆酸），因为奥贝胆酸可能导致严重肝损伤。部分伴有肝硬化的PBC患者，尤其是伴有晚期肝硬化表现的患者，使用奥贝胆酸后出现了肝功能衰竭，有时需要肝移植。在奥贝胆酸加速批准后的五年中，FDA在伴有肝硬化的PBC患者中发现了25例与奥贝胆酸相关的肝功能失代偿或肝功能衰竭的严重肝损伤病例，这些患者有的有肝硬化（失代偿期）临床体征，有的没有肝硬化（代偿期）临床体征。其中一些PBC患者在开始使用奥贝胆酸前就患有晚期肝硬化。

        FDA在奥贝胆酸处方信息和患者用药指南中增加了新的禁忌症，提示奥贝胆酸禁用于伴有晚期肝硬化的PBC患者。FDA还修订了黑框警告，黑框警告包括上述信息以及有关此风险的相关警告。

        根据最初的临床试验，FDA认为无晚期肝硬化的PBC患者使用奥贝胆酸的获益大于风险。FDA将继续监测和评估奥贝胆酸的临床获益和不良事件，并向公众传达任何新的有用信息。

        FDA建议患有肝硬化的PBC患者，如果正在服用奥贝胆酸，应与医疗保健专业人员讨论这些新的警告信息。如果出现任何症状，应立即联系处方医生，这可能是肝损伤恶化或进展为晚期肝硬化的体征。

        FDA建议医疗保健专业人员应在开始使用奥贝胆酸之前应确定PBC患者是否患有晚期肝硬化，因为这些患者禁用该药。晚期肝硬化是指目前或之前有肝功能失代偿（如脑病、凝血功能障碍）或门静脉高压（如腹水、胃食管静脉曲张、血小板持续减少）证据的肝硬化。在奥贝胆酸治疗期间，应通过实验室检查和临床评估定期监测患者疾病进展，以确定是否需要停药。在进展为晚期肝硬化的患者中永久停用奥贝胆酸。还应监测患者是否有临床上明显的肝脏相关不良反应，这些不良反应可能表现为急慢性肝病的病情发展，包括恶心、呕吐、腹泻、黄疸、巩膜黄疸和/或尿色深。出现这些症状的患者中应永久停用奥贝胆酸。

（美国食品药品管理局FDA网站）

        原文链接：

        https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/ocaliva-obeticholic-acid-intercept-pharmaceuticals-drug-safety-communication-due-risk-serious-liver?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

英国发布针对不同左甲状腺素产品间更换时出现症状患者的新处方建议

        2021年5月19日，英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）发布对左甲状腺素制剂的安全性更新，针对不同左甲状腺素产品间更换时出现症状患者提出新处方建议：若患者在换用其他左甲状腺素片产品时报告持续症状，应考虑坚持处方已知该患者耐受良好的特定产品；若在坚持使用特定产品的情况下仍然存在症状或甲状腺功能控制不良，应考虑左甲状腺素的口服溶液制剂。

        背景

        左甲状腺素被批准用于控制甲状腺功能减退症。在英国，通常以通用名开具左甲状腺素处方，处方上不指定具体产品名称。因此，患者可能根据当地药房的供应情况在不同左甲状腺素产品间更换，而处方医师一般不知晓患者在某特定时期服用的具体产品。英国为确保产品间的相容性（生物等效性），在许可时有严格监管规定，这支持了这种通用名处方的方式。

        然而，MHRA收到了患者在不同左甲状腺素产品间更换时发生不良事件的报告。MHRA对现有数据进行了评价，并就是否需要采取任何监管措施以最小化不同左甲状腺素产品间更换时发生不良事件的风险，向人用药物委员会（CHM）寻求建议。

        报告情况及评价

        左甲状腺素是英国最常用的处方药之一。2016年1月1日至2020年12月31日，英国零售药房和医院药房按处方分发了近2.6亿包左甲状腺素。

        2015年1月1日至2019年12月31日这5年内，MHRA收到了335份黄卡报告使用左甲状腺素时发生“产品替换问题”、“病情恶化”或“药物无效”中的一条或多条术语。大多数报告来自患者而非医务人员，其中47例报告者为医务人员。伴随症状大多与甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症相符，包括疲乏、头痛、不适、焦虑、心悸、瘙痒症、恶心、肌痛、头晕、关节痛、感受异常、脱发、抑郁、体重异常增加和失眠。

        335例病例中有12例报告在使用相关药物进行第二次试验后症状再次出现。335例病例中仅27例含有甲状腺功能检查结果。其中，9例提示甲状腺功能减退状态，4例提示甲状腺功能亢进，14例甲状腺功能正常。大多数病例中无法获得产品更换前的甲状腺功能检查数据，不能确认换药前甲状腺功能控制良好，或不能指示是否在参考范围内出现参数的实质性改变。

　        患者在左甲状腺素产品间更换时出现症状的基础原因尚不明确。潜在成因因素可能包括：

        * 潜在影响左甲状腺素吸收的胃肠道合并症

        * 同时使用可影响左甲状腺素吸收的降胃酸药物

        * 甲状腺储备非常低

        * 对特定品牌的辅料不耐受或过敏

        * 与甲状腺激素合成或甲状腺受体功能相关的特定基因型

        在大多数情况下，左甲状腺素片制剂更换时出现的症状可能提示需要调整剂量。然而，某些患者甲状腺功能检查显示生化指标正常，但仍会出现症状。

        在《英国医务人员指南》中提及了少数患者出现的这些症状。指南中指出，尽管以通用名开具左甲状腺素的处方适合绝大多数患者，但在极少数情况下，患者可能需要开具特定品牌的左甲状腺素。在一些患者中，左甲状腺素口服溶液剂型与片剂相比，可更好地控制甲状腺功能。

        对医务人员的建议

        CHM考虑了英国的报告，并建议对于大多数患者应继续以通用名开具左甲状腺素处方。若患者在更换左甲状腺素品牌后出现症状，建议医务人员考虑检查甲状腺功能并参考下列建议：

        * 以通用名开具左甲状腺素处方仍适用于大多数患者，这些仿制药的许可得到生物等效性试验的支持

        * 小部分左甲状腺素治疗患者报告将左甲状腺素片换为其他产品时，出现常与甲状腺功能异常相符症状；《英国医务人员指南》中提及了这些病例

        * 若患者在更换左甲状腺素产品后报告症状，应考虑检查甲状腺功能

        * 若患者在更换左甲状腺素产品后症状持续存在，无论是生化指标正常还是有甲状腺功能异常的证据，应考虑固定开具已知该患者耐受良好的特定左甲状腺素产品

        * 若在坚持使用特定产品情况下仍持续存在症状或甲状腺功能控制不良，应考虑左甲状腺素的口服溶液制剂

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

        原文链接：

        https://www.gov.uk/drug-safety-update/levothyroxine-new-prescribing-advice-for-patients-who-experience-symptoms-on-switching-between-different-levothyroxine-products

加拿大提示嗜铬细胞瘤患者中全身用皮质类固醇致嗜铬细胞瘤危象的风险

        加拿大卫生部在2021年5月的Health Product InfoWatch中发布消息，提示在已确诊、疑似或未察觉的嗜铬细胞瘤患者中使用全身用皮质类固醇时的嗜铬细胞瘤危象风险。

        关键信息

        * 据医学文献报道，当全身用皮质类固醇（如地塞米松）用于已确诊、疑似或未察觉的嗜铬细胞瘤患者时，与嗜铬细胞瘤危象（一种罕见且危及生命的急症）有关。

        * 对已确诊或疑似嗜铬细胞瘤患者，在接受全身用皮质类固醇治疗前应谨慎评价风险和获益。

        * 鉴于目前全身用地塞米松在COVID-19治疗中的应用，应密切监测接受地塞米松治疗的患者是否出现潜在的不良反应，包括嗜铬细胞瘤危象。

        背景

        地塞米松是一种具有糖皮质激素效应的皮质类固醇产品，用于治疗多种炎症相关性病症，包括但不限于重度过敏、类风湿性关节炎、各种皮肤和眼部病症、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、血液疾病、溃疡性结肠炎和某些类型的血癌。

        近日，加拿大公共卫生署发布了一份源自临床药理学工作组的声明，推荐在需要补氧或机械通气的COVID-19住院患者治疗中，应尽可能考虑静脉注射6 mg地塞米松进行全身性给药，并持续10天。

        据医学文献报道，全身使用地塞米松和其他类型的皮质类固醇在已确诊、疑似或未察觉的嗜铬细胞瘤患者中可引发嗜铬细胞瘤危象。

        嗜铬细胞瘤是一种罕见的、分泌儿茶酚胺的交感神经系统肿瘤，起源于肾上腺髓质的嗜铬细胞。临床表现可能有所不同，特征性体征和症状包括高血压、出汗、心悸和头痛。

        嗜铬细胞瘤危象是一种罕见的危及生命的内分泌急症，该情况下嗜铬细胞瘤释放高水平儿茶酚胺，导致急性、重度血流动力学不稳定，从而引起多器官功能障碍。采用恰当治疗或危象减弱后通常可逆转。若患者不知晓患有嗜铬细胞瘤，则嗜铬细胞瘤危象可能难以诊断，因为它可能与其他危及生命的病症相似。及时确认诊断可提高生存率。

        文献证据

        文献中报道了怀疑由皮质类固醇引起的嗜铬细胞瘤危象病例。一篇文献综述汇总了肾上腺肿块患者在皮质类固醇或促皮质素给药后发生儿茶酚胺危象的25例病例，其中8例报告使用地塞米松。体征和症状表现包括高血压、心悸、心律失常、头痛、恶心、呕吐、心肌缺血、肺水肿和休克。在这25例病例中，超过30%的病例死亡，且大多数需送入重症监护室。观察到皮质类固醇的类型、剂量、给药途径以及症状出现时间存在相当大的变异性。许多病例中皮质类固醇使用前未诊断出嗜铬细胞瘤。在进行高剂量全身性地塞米松抑制试验（DST）后的患者中报告了一些儿茶酚胺能危象病例。这些病例提示肿瘤大小和用于DST的剂量可能在儿茶酚胺危象风险中起作用。怀疑可引起危象的地塞米松最小剂量为2? mg口服给药（每6小时1次），发病时间为5小时。

        文献报道了加拿大1例未察觉的嗜铬细胞瘤患者在全身用地塞米松后出现肾上腺危象。该病例为1名73岁男性，无相关既往史，也无规律性药物治疗，因非特异性、轻度上腹部不适伴有恶心、呕吐、直立性头晕和心悸急性发作而至急诊室就诊。此时该患者处于牙科手术后接受阿莫西林、布洛芬和全身用地塞米松（每天4 mg持续3天）治疗的第3天。作者指出，临床过程以及地塞米松给药后儿茶酚胺短暂大量释放强烈提示地塞米松是肾上腺危象的触发因素。

        截至2021年4月21日，加拿大未见其他全身用皮质类固醇（包括地塞米松）相关性嗜铬细胞瘤危象疑似病例报告。

        机制与结论

         尽管全身用皮质类固醇与触发嗜铬细胞瘤危象有关，但其机制仍不明确。已提出多种机制假设，包括儿茶酚胺对外周血管和心脏作用的增强潜在地导致血管病变、组织坏死和出血。另一种假设提出皮质类固醇受体表达增加可介导嗜铬细胞瘤肿瘤对皮质类固醇的敏感性，并触发儿茶酚胺的合成、产生和释放。

        文献证据提示，在已知嗜铬细胞瘤患者或患有肾上腺腺瘤但嗜铬细胞瘤生化检查结果阴性的患者中，应避免全身用地塞米松和其他皮质类固醇，因为这可能会引发肾上腺素能危象。

        对于接受全身用地塞米松或其他皮质类固醇制剂治疗并出现严重血流动力学不稳定、休克、心律失常、心脏缺血或其他提示肾上腺素能危象症状的患者，应考虑将嗜铬细胞瘤危象作为一种鉴别诊断。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

        原文链接：

        https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/documents/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/may-2021/hpiw-ivps_2021-05-eng.pdf