药物警戒快讯2021年第10期（总第222期）

      内容提要

      欧盟在甲氨蝶呤说明书中提示进行性多灶性脑白质病风险

      英国警示阿替利珠单抗和其他免疫治疗抗癌药的严重皮肤反应

      加拿大评估含钆对比剂的出生缺陷等风险

      澳大利亚将丙硫氧嘧啶和卡比马唑妊娠类别变更为D类

欧盟在甲氨蝶呤说明书中提示进行性多灶性脑白质病风险

      欧洲药品管理局（EMA）网站近期发布了甲氨蝶呤产品说明的修订信息，增加进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）不良反应的有关提示。甲氨蝶呤产品说明书修改内容包括：

      1.产品特性概要（Summary of product characteristics）

      4.4 特殊警告和注意事项

      进行性多灶性脑白质病（PML）

      在甲氨蝶呤用药患者中收到了进行性多灶性脑白质病（PML）的报告，主要发生在与其他免疫抑制药物联合使用时。PML可导致死亡，对于处于免疫抑制状态的患者，当其出现新的神经系统症状或神经系统症状发生恶化时，在鉴别诊断中应考虑PML的可能。

      包装说明书（Package leaflet）

      2.使用甲氨蝶呤前您需要了解的信息

      如果您、您的伴侣或您的看护人员发现您出现了新的神经系统症状或神经系统症状发生恶化，包括全身肌肉无力，视力障碍，思维、记      忆和方向感发生变化导致意识混乱和性格改变，请立即与您的医生取得联系。上述症状可能是的一种罕见的、非常严重的脑部感染（称为进行性多灶性脑白质病）的表现。

（EMA网站）

英国警示阿替利珠单抗和其他免疫治疗抗癌药的严重皮肤反应 

      英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站近期发布信息，警示阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名：泰圣奇/Tecentriq）和其他免疫治疗抗癌药的严重皮肤反应。

      给医务人员的建议

      * 在阿替利珠单抗等免疫治疗抗癌药的用药患者中收到了严重皮肤反应的报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis, TEN）。

      * 应告知患者，一旦出现严重皮肤反应需立即就医。

      * 监测患者是否出现了严重皮肤反应的体征和症状，排除其他可能原因。

      * 一旦怀疑发生严重皮肤反应应暂停用药，并将患者转诊至专科医生处进行诊断和治疗。

      * 一旦确诊SJS或TEN，以及其他任何4级（危及生命）严重皮肤反应，永久停用免疫治疗药物。

      * 对于既往使用免疫治疗抗癌药曾经出现过危及生命的严重皮肤反应的患者，建议慎用免疫治疗药物。

      * 及时向黄卡系统报告所有疑似药品不良反应。

      给患者的建议

      * 如出现瘙痒、皮肤起疱、脱皮或溃疡，或口腔、鼻腔、喉咙或生殖器区域溃疡，请立即联系您的医生。

      * 如担心副作用，请务必阅读随药品提供的信息手册，并咨询您的医生、护士或药剂师。

      阿替利珠单抗严重皮肤反应风险评估

      阿替利珠单抗是一种免疫治疗抗癌药，在英国获批用于膀胱癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的治疗。

      既往已知阿替利珠单抗可能与严重皮肤反应有关。根据最近的分析结果，严重皮肤反应现被认为是阿替利珠单抗的已确认风险。阿替利珠单抗的产品信息（包括患者信息手册[Patient Information Leaflet]）已进行更新，增加了有关严重皮肤反应的内容和致处方者信函。

      虽然全球病例分析结果显示，在既往使用其他免疫治疗药物时发生过类似反应的患者中，没有发现使用阿替利珠单抗时出现严重皮肤反应的报告，但仍建议医务人员对于既往使用免疫治疗抗癌药时出现过严重或危及生命的严重皮肤反应的患者，应慎用阿替利珠单抗。

      阿替利珠单抗严重皮肤反应报告详情

      欧洲近期的一项分析显示，截至2020年7月31日，在公司安全数据库的全球汇总分析中共发现99例阿替利珠单抗严重皮肤反应病例（其中97例为严重）。99例病例中，多数（48%）来自临床研究，30%来自上市后使用。截至2020年5月17日，全球范围内约有23654名在临床试阶段和106316名在上市后阶段暴露于本品的患者（药品暴露数据已获得罗氏许可）。

      99例报告中，35例为多形性红斑，25例为SJS，12例为中毒性皮疹，8例为TEN，7例为大疱性皮炎，6例为全身剥脱性皮炎，4例为伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），2例为皮肤坏死。99例报告中，36例得到了组织病理学确诊或由专科医生诊断，其中5例的关联性为很可能（likely），20例与包括阿替利珠单抗在内的多种怀疑药可能存在时间上的相关性。大部分（55例）患者的结局为痊愈，21例为好转中，14例为未好转。1名接受阿替利珠单抗单药治疗的老年患者死亡。根据临床试验和上市后数据，最常报告的发病时间为阿替利珠单抗首次给药后的1个月内（38例，占37%）。报告显示，58例患者暂停或中断了阿替利珠单抗治疗，16例患者未改变用药。企业资助临床试验的汇总分析显示，严重皮肤反应（所有严重程度级别）的发生率在阿替利珠单抗单药治疗组（n=3178）和联合治疗组（n =4371）分别为0.7%和0.6%。

      其他免疫治疗药物的严重皮肤反应风险

      适应症与阿替利珠单抗属于同类癌症的其他免疫治疗药物，包括塞米普利单抗（cemiplimab）、伊匹木单抗（ipilimumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）以及帕博利珠单抗（pembrolizumab），均已在产品特性概要中将严重皮肤反应（包括SJS和TEN）列为了可能的不良反应，并附有相关警示和注意事项。当前已知阿维鲁单抗（avelumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）可引起其他免疫介导的皮肤不良反应。对于其他免疫治疗抗癌药，应监测患者是否出现严重皮肤反应的体征和症状，并按照其产品特性概要中的说明，根据事件的严重程度暂停或终止用药。

      从批准上市至2021年6月13日，英国黄卡系统收到的SJS、TEN和DRESS报告涉及的怀疑用药包括：阿替利珠单抗（n=2）、伊匹木单抗（n=13）、纳武利尤单抗（n=15）、帕博利珠单抗（n=9）。

      对上述数据的解释应谨慎。由于暴露量不同、与药物固有安全性无关的其他可能影响报告的因素不同，不同药品之间不可进行比较。对于疑似药品不良反应也需提交黄卡报告，即使只是怀疑其与不良反应有关。

      严重皮肤反应

      严重皮肤反应是一组异质性的迟发超敏反应，主要包括急性全身发疹性脓包性皮病（acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP）、SJS、TEN以及DRESS。这些反应可能危及生命，并可能导致严重的慢性后遗症。

      免疫治疗抗癌药

      英国上市的免疫治疗抗癌药包括阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、塞米普利单抗、度伐利尤单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。这些药品可以单独使用、或与其他免疫治疗药或化疗药联合使用，用于多种癌症的治疗。

（英国MHRA网站）

加拿大评估含钆对比剂的出生缺陷等风险

      加拿大卫生部2021年9月22日发布信息，关注妊娠期间使用含钆对比剂可能导致的出生缺陷（先天性异常）、未出生婴儿死亡（死产）和婴儿出生后第一个月死亡（新生儿死亡）的潜在安全性风险。

      关键信息

      含钆对比剂（GBCA）在加拿大批准用于磁共振成像（MRI）或磁共振血管造影（MRA）扫描，使某些身体组织更容易被看到。

      加拿大卫生部评估了怀孕期间使用GBCA可能导致的先天性异常、死产和新生儿死亡的潜在风险。美国食品药品管理局对所有GBCA产品的安全信息进行了更新，包括在怀孕期间使用这些药物可能导致死产和新生儿死亡的风险，加拿大的评估源自于美国的此次评估。

      加拿大卫生部对现有信息的评估发现，怀孕期间使用GBCA与先天性异常风险之间没有关联性。然而，目前还没有足够的信息来排除怀孕期间使用GBCA与死产和新生儿死亡风险之间的关联性。

      鉴于可能对胎儿和婴儿造成严重伤害，作为预防措施，加拿大卫生部与GBCA生产商一起，将死胎和新生儿死亡的潜在风险作为预防措施纳入到加拿大产品专论中，以提高医疗专业人员的意识，并鼓励报告这些潜在的安全问题。

      安全评估过程和结果

      加拿大卫生部评估了加拿大警戒数据库、世界卫生组织药品不良反应数据库和已发表的文献信息。

      在评估期间，加拿大卫生部没有收到任何怀孕期间使用GBCA导致死产或新生儿死亡的国内或国际报告。

      评估了加拿大警戒数据库中使用GBCA相关的3份先天性异常的国际病例报告，结论认为，1例先天性异常与妊娠期使用GBCA无关，而另2例报告中没有足够的信息可供进一步评估。在评估期间，加拿大没有收到与GBCA使用相关的先天性异常报告。

      加拿大卫生部还评估了7项已发表研究中关于在妊娠期间使用GBCA和先天性畸形、死产和新生儿死亡的相关信息。加拿大的一项大型研究发现，怀孕期间使用GBCA会增加死产或新生儿死亡的风险。但是由于研究设计的缺陷，无法得出这些潜在风险与怀孕期间使用GBCA之间存在联系的结论。其他6项研究不支持先天性异常、死产或新生儿死亡与妊娠期使用GBCA之间的联系，这些研究在设计上也有弱点。

      在加拿大，GBCA为小瓶装静脉注射液，钆是这些药品活性成分中的化学元素。根据其化学结构分为线性GBCA和大环类GBCA。这两种类型目前都在加拿大销售。从2015年到2019年，加拿大销售了200多万瓶GBCA。2019年加拿大使用的主要为大环类GBCA，该类别可能更适合孕期使用。

（加拿大卫生部网站）

澳大利亚将丙硫氧嘧啶和卡比马唑妊娠类别变更为D类

      2021年9月15日澳大利亚治疗用品管理局（TGA）发布公告，告知医务人员丙硫氧嘧啶和卡比马唑的妊娠类别从C类变更为D类。TGA的安全性评估发现，这些药物的产品信息充分描述了与新生儿先天性异常有关的已知风险，因此无需变更或新增信息，然而，将这些药品的妊娠类别确定为D类更恰当。

      丙硫氧嘧啶是一种抗甲状腺药物，适用于甲状腺功能亢进的治疗，以及甲亢患者手术前或放射性碘治疗。该药在澳大利亚以商品名PTU上市。

      卡比马唑也是一种抗甲状腺药物，适用于甲状腺功能亢进的治疗。它作为一种根治疗法用于诱导原发性或继发性甲状腺机能亢进的永久性缓解。它还用于放射性碘治疗前后甲状腺切除术的准备。卡比马唑在澳大利亚以商品名Neo-Mercazole上市。

      在对与丙硫氧嘧啶和卡比马唑先天性异常相关的安全性信号进行评价后，TGA发现目前澳大利亚这两种药的产品信息在“第4.6小节 生育、妊娠和哺乳”下均包含了充分的安全性信息。此外，卡比马唑产品信息在“第4.4小节 特殊警告和使用注意事项”中包含了育龄女性和妊娠女性方面的附加信息。

      然而，这些药品既往归类为妊娠C类，该类别定义为“由于其药理作用，已经导致或怀疑可能导致对人类胎儿或新生儿的有害效应，但未导致异常的药物。这些效应可能为可逆性”。由于上市后使用这些药品报告了先天性异常病例，因此这一类别不再视为正确妊娠分类。

      D类定义为“已经导致、怀疑已经导致或预期可能导致人类胎儿异常或不可逆损害发生率升高的药物”，这一类别反映了这些药物的上市后经验。

      给医务人员的建议

      除非医生认为潜在获益大于可能的风险，否则对育龄女性不应开具丙硫氧嘧啶和卡比马唑处方。

(澳大利亚TGA网站)