药物警戒快讯2021年第11期（总第223期）

      内容提要

      欧盟评估认为伊布替尼合并使用血管紧张素转化酶抑制剂与猝死或心源性死亡风险之间不存在关联性

      加拿大更新别嘌醇严重超敏反应的基因组学新信息

      英国限制水合氯醛的儿科适应症

欧盟评估认为伊布替尼合并使用血管紧张素转化酶抑制剂与猝死或心源性死亡风险之间不存在关联性

      欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期发布了伊布替尼（ibrutinib，商品名：Imbruvica/亿珂）与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合并使用的猝死或心源性死亡（sudden or cardiac death）风险评估结果，结论为伊布替尼合并使用ACEI与猝死或心源性死亡风险之间不存在关联性。

      伊布替尼是一种用于治疗血液肿瘤的药物，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和华氏巨球蛋白血症（也称为淋巴浆细胞淋巴瘤）。

      一项临床试验的中期分析结果显示，与随机分配到氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗组的患者相比，随机分配到伊布替尼和利妥昔单抗组的患者，在进入研究时使用ACEI者的猝死或心源性死亡的风险可能有所增加。在进一步审查了包括其它临床试验在内的不同来源的证据后，PRAC得出如下结论：目前不能认为伊布替尼合并使用ACEI与猝死或心脏死亡风险之间存在合理的潜在关联性。

      在上市许可持有人资助的临床试验的入组患者中，ACEI联合伊布替尼组与ACEI联合对照药组之间，猝死或心源性死亡事件的差异无统计学显着性。PRAC由此认为：虽然心脏不良反应是伊布替尼的已知风险，但有必要就其严重心脏事件开展进一步的分析，以明确这些事件是否与伊布替尼单独使用有关；并更好地描述伊布替尼的心脏毒性特征，无论是否与ACEI联合使用。进一步的评估将依据其他监管程序开展，因此本次信号评估流程关闭。

（欧洲药品管理局EMA网站）

　加拿大更新别嘌醇严重超敏反应的基因组学新信息

      2021年10月28日,加拿大卫生部发布健康产品的信息提示，别嘌醇的产品专论在黑框警告（严重的警告和注意事项）、警告和注意事项、不良反应以及患者用药信息项下更新了针对严重且危及生命的超敏反应风险增加的基因组学（HLA-B*5801等位基因）的安全性信息。

      HLA-B*5801等位基因已表明与别嘌醇发生严重超敏综合征（包括SJS和TEN）的风险增加有关。HLA-B*5801等位基因的携带率在不同民族人群间存在较大差异：在汉族人群中最高达20%，在泰国人群中为8%-15%，在韩国人群中约为12%，在日本或欧洲血统的人群中约为1%-2%。在已知该等位基因携带率较高的患者亚组中，应考虑开始采用别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801筛查。慢性肾病可能增加HLA-B*5801等位基因携带者的超敏反应风险。

      对于具有汉族、泰国或韩国血统的患者，若不能获得HLA-B*5801基因分型信息，则应全面评估获益，且在获益超过可能存在的更高风险时方可开始治疗。基因分型在其他患者人群中的使用尚未建立。若已知患者为HLA-B*5801携带者（尤其是汉族、泰国或韩国血统患者），除非没有其他合理的治疗选择且获益认为超过风险，否则不应开始别嘌醇治疗。

      无论患者为何种族裔，HLA-B*5801阴性患者仍可能发生Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

      加拿大卫生部提示医务人员，患者出现皮疹时应立即停用别嘌醇，因为在某些情况下皮疹可能会伴随出现皮肤反应/超敏综合征，包括SJS、TEN以及嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹（DRESS）。

      已经观察到严重且危及生命的别嘌呤醇超敏反应，其表现形式多种多样，包括斑丘疹、超敏综合征（也称为DRESS）和SJS/TEN。如果在治疗期间发生此类反应，应立即停止别嘌醇治疗。不宜在超敏综合征和 SJS/TEN患者中进行再激发。需要特别警惕超敏综合征或SJS/TEN/DRESS的症状，并应告知患者在首次出现症状时需要立即停止治疗。

（加拿大卫生部网站）

　英国限制水合氯醛的儿科适应症

      2021年10月6日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）局发布消息，水合氯醛（2岁及以上儿童）和氯醛甜菜碱（12岁及以上儿童）的儿科适应症应仅限于严重失眠的短期治疗（最多2周），仅当儿童或青少年患有疑似或明确的神经发育障碍、干扰正常日常生活的严重失眠，且在其他疗法（包括行为治疗和药物治疗）无效的情况下才可以使用。

      给医务人员的建议 

      水合氯醛和氯醛甜菜碱目前仅用于其他治疗（行为和药物）无效的情况下的干扰正常日常生活的严重失眠症的短期治疗，作为非药物疗法的辅助手段。

      一般不建议儿童和青少年使用这些药物。如需使用，应在医生的监督下使用。

      在对全国安全性和有效性数据进行审查后，水合氯醛和氯醛甜菜碱的儿科适应症进一步限制为仅用于疑似或明确神经发育障碍的儿童和青少年，这反映了当前的临床实践。

      对于所有患者，治疗时间应尽可能短，不应超过2周。

      不建议重复疗程，如需重复疗程使用，只有经过医生重新评估后才能进行。

      长时间治疗后，在停药前需逐渐减少剂量，突然停药可导致精神问题。

      通过黄卡计划报告与水合氯醛和氯醛甜菜碱相关的不良反应。

      给患者和护理人员的建议

      水合氯醛和氯醛甜菜碱用于其他疗法（行为和药物）无效的干扰日常生活的严重失眠的短期治疗（最多2周）。

MHRA及其独立咨询小组审查了这些药物在儿科人群中的获益和风险，建议这些药物应仅用于疑似或明确患有神经发育障碍的儿童和青少年。

      请务必阅读药品说明书，如果患者有任何顾虑，请咨询经治医生、护士或药剂师。

      水合氯醛和氯醛甜菜碱

      水合氯醛及其前药氯醛甜菜碱为较老的药物，在临床上仍有一些有限的用途。2009年，在对其安全性和有效性进行审查后，批准这些药物作为非药物疗法的辅助手段，仅限用于干扰正常日常生活和其他疗法失败的严重失眠患者。

      水合氯醛批准用于成人和2岁及以上的儿童。氯醛甜菜碱片批准用于成年人和12岁及以上的青少年。

      水合氯醛和氯醛甜菜碱儿科适应症的审查

      MHRA对这些药物的安全性和有效性数据进行了进一步审查，并征求了人用药品委员会(CHM)的神经病学、疼痛和精神病学及儿科药物专家咨询小组的意见，以及儿科睡眠障碍专家们的意见。

      本次审查并没有发现新的安全问题。然而，鉴于已知的动物致癌性数据，以及对缺乏长期研究的担忧，不能根据现有数据排除人类长期使用时的风险。因此，CHM建议，所有水合氯醛和氯醛甜菜碱产品的儿科适应症应限制为仅用于疑似或明确神经发育障碍的儿童和青少年。因为短期使用的获益大于任何潜在风险。这些变化反映了目前的临床实践。

      不建议儿童和青少年使用水合氯醛和氯醛甜菜碱，除非是在非常有限的情况下，且应在医生的监督下使用。为进一步澄清上述要求，相关产品信息正在修订。

      最长治疗时间和其他预防措施

      长期使用水合氯醛和氯醛甜菜碱与耐受性、依赖和滥用的风险有关。在产品信息中，这些药物对所有患者的最长治疗期已被规定为2周。

      不建议重复治疗疗程，如果需要重复疗程使用，只能在医生重新评估后进行。在经过长时间的治疗后，停药前应逐渐减量，以避免出现精神问题。

      有关正确剂量和其他安全性信息的详细信息，请参考产品特性摘要和患者信息手册。

      儿童镇静的超说明书用药

      MHRA已经发现水合氯醛用于儿童镇静，例如在重症监护病房和诊断程序之前。婴儿和新生儿的代谢不成熟导致此类人群中代谢物半衰期延长，不良反应的风险增加。当考虑在当前获批适应症之外的人群开处方时，应考虑上述因素，也应考虑缺乏长期研究来证明其使用的安全性。

（英国MHRA 网站）