药物警戒快讯2022年第3期（总第227期）

        内容提要 
        澳大利亚警示长春花生物碱类药物只可静脉给药
        澳大利亚警示克林霉素胶囊和注射剂的急性肾损伤的风险
        加拿大提示美沙酮低血糖症的潜在风险
        日本警示头孢哌酮舒巴坦的过敏反应相关的急性冠状动脉综合征风险
        欧盟建议暂停羟乙基淀粉注射液上市许可
       英国警示紫杉醇制剂（常规和白蛋白结合型）的潜在用药错误风险
       英国发布有关羟氯喹/氯喹的风险提示信息

澳大利亚警示长春花生物碱类药物只可静脉给药

        澳大利亚治疗产品管理局（TGA）近期发布信息，警示长春花生物碱类（vinca alkaloids）药物只可静脉给药，若不慎鞘内注射可导致死亡。长春新碱（vincristine）、长春碱（vinblastine）、长春瑞滨（vinorelbine）的产品说明（Product Information，PI）已进行更新，警示此类药品只可经静脉给药、不能采取其它给药途径。
       硫酸长春新碱、硫酸长春碱、酒石酸长春瑞滨均为长春花生物碱类抗肿瘤药，可单独用药或与其他药品联合使用。在澳大利亚上市的此类药品包括硫酸长春新碱注射液、DBL长春碱、Navelbine（诺维本）及其仿制药。
       有关该类药品只能通过静脉给药的警示信息已纳入上述品种PI的“4.2节 用法用量（Dose and method of administration）”和“4.4节 特殊警告及注意事项（Special warnings and precautions for use）”。概要信息如下：
       “长春花生物碱类药物不应使用注射器（syringes）给药。制备时必须在小容量静脉输液袋（“迷你袋[minibag]”）中进行稀释，而不要使用注射器，以防发生意外的鞘内注射。
       长春花生物碱类药物仅供静脉使用。任何其他给药途径均可致死。”
       上述三类品种的PI中，所有“注射（injecting）”均替换为“输液（infusing）”。
       上市后不良事件报告
       2021年，美国食品药品管理局网站刊登了美国安全用药实践研究所（ISMP）的一篇文章，详细介绍了多例长春花生物碱类药物给药途径错误的死亡病例。
       截至2022年2月1日，TGA不良事件报告数据库（Database of Adverse Event Notifications, DAEN）共收到3例长春花生物碱类药物鞘内注射的给药错误报告，其中1例死亡。
                                                                                                                                                   （澳大利亚治疗产品管理局TGA网站）

澳大利亚警示克林霉素胶囊和注射剂的急性肾损伤的风险

       2022年2月3日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布消息，澳大利亚产品信息（PI）中增加了关于克林霉素胶囊和注射剂潜在肾毒性的新警告，此警告不是之前已知的与该药品相关的不良事件，医务人员应考虑监测某些患者的肾功能。　　
       澳大利亚的特定克林霉素产品批准用于由链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌和厌氧菌敏感菌株引起的严重感染的治疗，用于青霉素过敏或医生认为不适合使用青霉素的患者。　　
       澳大利亚上市的克林霉素产品包括商品名为“Dalacin C”的注射液和胶囊剂，以及不同品牌的仿制药。请注意，外用克林霉素产品不受此问题的影响。关于Dalacin C注射液和Dalacin C胶囊的PI文件中提供了更多详细的信息。
       该信号最初是根据境外不良事件监测数据识别的，TGA对该问题进行了评估。Dalacin C注射剂和Dalacin C胶囊的产品信息已更新，以包括以下信息：
       第4.4节特殊警告和使用注意事项
       克林霉素具有潜在的肾毒性，已有急性肾损伤包括急性肾功能衰竭的报告。因此，对存在肾功能不全或同时服用肾毒性药物的患者进行治疗时，应考虑监测肾功能，如果治疗时间延长，则应进行肾功能监测。
       第4.8节不良反应
       上市后经验：肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤（频率未知）。
       上述这些信息也将纳入仿制药的产品信息中。
       澳大利亚也有急性肾损伤的报道。截至2021年11月17日， TGA已收到与全身用克林霉素相关的5例肾损伤和5例急性肾损伤的报告，在澳大利亚尚未收到急性肾衰竭的病例报告，但是境外报告的急性肾衰竭病例也很少。　　
                                                                                                                                                                       （信息来自TGA网站）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　加拿大提示美沙酮低血糖症的潜在风险
       2022年2月9日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息称，加拿大卫生部基于一项安全性审查结论认为，美沙酮的使用与低血糖症风险之间可能存在关联。低血糖症是指患者的血糖水平低于正常水平。低血糖症的体征和症状可能包括颤抖、出汗和易怒。随着低血糖症的恶化，症状可能包括意识混乱和意识丧失。加拿大卫生部将与生产企业合作，更新美沙酮的加拿大产品安全性信息(加拿大产品专论)，将低血糖症风险纳入。
       美沙酮自20世纪60年代开始在加拿大上市使用，美沙酮制剂(商品名为Metadol ，包括1,5,10,25 mg片剂，1 mg/mL口服液，10mg/mL口服浓缩液；商品名为pms-Methadone，包括1,5,10,25 mg片剂) 被获批在加拿大上市销售，用于缓解以前使用过阿片类药物患者的严重疼痛，或用于需要替代治疗的阿片类药物依赖患者，以防止患者出现停止使用其他阿片类药物时的副作用(阿片类药物戒断症状)。药剂师也可以使用美沙酮粉末来配制美沙酮溶液。在与调味液体混合后，这些制剂被分配给患者用于口服给药。在2020年，加拿大约有1200万张美沙酮处方。
       加拿大卫生部在获知美国已公布1例美沙酮与低血糖症有关的病例后，审查了使用美沙酮引起低血糖症（低血糖）的潜在风险。加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、世界卫生组织药品不良反应数据库和已发表的文献检索获得的现有信息。在审查期间，加拿大卫生部未收到任何与美沙酮使用相关的低血糖症的加拿大报告。本次安全性审查回顾了19例国际上使用美沙酮后发生低血糖症的成人病例，其中许多病例信息不完整或患者正在服用其他药物或患有可能导致低血糖症的疾病(肾脏疾病和/或糖尿病)。尽管有上述限制，加拿大卫生部仍发现了足够的证据，确定3例报告美沙酮使用与低血糖症风险之间的关联性为很可能，9例报告关联性为可能。另外2例报告不太可能与美沙酮使用有关，而其余5例没有足够的信息进行进一步评估。在12例与美沙酮使用有关联的病例中，5例为肾病患者，3例为糖尿病患者，1例为过去因不明原因而接受胰岛素治疗的患者。在这12例中有11例报告了低血糖症的缓解，通常是在停用美沙酮或减少其剂量之后。
       加拿大卫生部还评估了6项已发表的报告美沙酮使用后发生低血糖症的研究。这些研究在设计上存在缺陷，包括数据收集不完整，患者数量少，以及在使用美沙酮的同时还使用其他已知会导致低血糖症的阿片类药物。尽管存在上述缺陷，但仍发现了美沙酮使用与低血糖症风险之间的可能关联，包括解释美沙酮如何导致低血糖症的可能生物学机制。加拿大卫生部的审查未确定美沙酮使用后发生低血糖症的风险因素、使用时间、疾病情况、剂量范围或美沙酮组方相关的任何趋势。
       加拿大卫生部的审查发现，美沙酮的使用与低血糖症风险之间可能存在关联。加拿大卫生部将与美沙酮生产企业合作，更新加拿大产品专论，将低血糖症风险纳入。
                                                                                                                                               （加拿大卫生部Health Canada网站）

日本警示头孢哌酮舒巴坦的过敏反应相关的急性冠状动脉综合征风险

       《世界卫生组织药物通讯》2022年第1期中，日本厚生劳动省（MHLW）和药品和医疗器械管理局（PMDA）发布消息，要求同时含有头孢哌酮和舒巴坦药品的产品信息进行修订，以包括过敏反应相关的急性冠状动脉综合征的风险。头孢哌酮钠和舒巴坦钠用于治疗对这些成分敏感的感染性疾病。
       MHLW和PMDA审查了使用该产品治疗后出现过敏反应相关的急性冠状动脉综合征的2例来自日本的病例。日本在过去的3个财年里共报告了2例过敏反应相关的急性冠状动脉综合征（这些病例中药品和事件之间有合理的因果关系），其中包括1例死亡病例（该病例药品与事件发生后死亡之间存在合理的因果关系）。MHLW/PMDA咨询了专家顾问后得出结论，认为有必要修订药品说明书。说明书修订摘要如下：
       1. 在“重要注意事项”项下的休克、过敏反应部分增加“过敏反应相关的急性冠状动脉综合征”。
       2. “临床显着不良反应”项下的“休克、过敏反应（呼吸困难等）”应修订为“休克、过敏反应（呼吸困难等）、过敏反应相关的急性冠状动脉综合征”。
                                                                                                                                                              （信息来自WHO网站）

　欧盟建议暂停羟乙基淀粉注射液上市许可

       2022年2月11日，欧盟（EMA）安全委员会（PRAC）建议在欧盟境内暂停羟乙基淀粉（HES）注射液的上市许可。羟乙基淀粉产品作为急性（突然）失血后血浆置换治疗的补充。
       2013年，在两个独立的程序中对羟乙基淀粉注射液的安全性进行了审查，并制定了一系列限制和措施，以最大限度地降低特定患者（危重患者、烧伤患者或败血症患者、血液中的细菌感染患者）的肾损伤和死亡风险。
       2018年进行的第三次审查结果显示，羟乙基淀粉注射液的使用被进一步限制在经认证的医院，而且必须对处方或管理药物的医疗卫生保健专业人员进行适当使用的培训。此外，在产品说明书中加入警告，提醒医疗卫生保健专业人员HES注射液禁忌用于败血症或肾损伤或危重患者。实施这些措施，是为了确保羟乙基淀粉注射液不被在某些特定患者人群中使用。因为这些患者具有增加的受伤害风险。羟乙基淀粉产品的持证商被要求开展药物利用研究，以检查临床实践中是否遵守了限制措施，并将研究结果提交给EMA。
       PRAC审查了这项研究的结果，结果表明，羟乙基淀粉注射液的使用仍超出产品信息中的建议范围。委员会得出结论认为，2018年引入的进一步限制措施并不能充分确保药物的安全使用，羟乙基淀粉产品被继续用于特定患者群体，上述特定群体被证明受到了严重伤害。
       PRAC审查了这项研究的结果，研究显示羟乙基淀粉产品仍然在产品说明书推荐的范围外使用。PRAC认为2018年实施的限制措施，未能充分保证这些产品被安全使用，羟乙基淀粉产品仍然被用于特定人群，这些患者群体仍然面临着严重伤害的风险。
       鉴于遵守2018年商定的一系列措施是安全使用羟乙基淀粉注射液的条件，而研究结果表明这并未发生，这些药物的受益不再被认为大于风险。PRAC研究了增加更多额外措施来确保羟乙基淀粉产品按照说明书使用的可能性，结论是缺乏可行的且可以充分保护患者的其它措施或组合措施。
       考虑到某些特定患者群仍然面临严重风险，因此，PRAC建议暂停羟乙基淀粉注射液在欧盟的上市许可。
       已将PRAC建议发送至“人用药物相互认可和分散评审程序协调组“（CMDh），后者于2022年2月23日采纳了PRAC的建议，并以多数票通过。现将其提交给欧盟委员会，欧盟委员会将在适当的时候做出一项在欧盟境内具有法律约束力的决定。
       为患者提供的信息
       * 羟乙基淀粉（HES）注射液是为创伤或手术后失血的患者提供的替代液体。
       * EMA建议从欧盟市场暂停上述药物，因为特定患者（例如重病患者或血液中毒患者）存在严重风险（肾损伤和死亡）。
       * 存在其他治疗选择。
       医疗保健专业人士信息
       * 鉴于特定患者群体（包括重症患者和败血症患者）存在肾损伤和死亡风险，建议暂停羟乙基淀粉产品的上市许可。
       * 尽管在2013年引入了禁忌症和警告，并在2018年采取了进一步措施，但最新的药物使用研究表明，羟乙基淀粉产品的使用仍超出了产品说明书范围，特定患者群体仍面临严重风险。
       * 由于无法确定其他可行且有效的措施来降低风险，EMA建议暂停在欧盟的羟乙基淀粉产品，以保护患者健康。
       * 应根据相关临床指南的规定选择其他可行的治疗方案。
       如果欧盟委员会确认暂停，将在适当时刻向相关医疗专业人员发送直接的医疗专业沟通（DHPC），并在EMA网站的专用页面上发布该信息。
       更多关于药物的信息
       羟乙基淀粉注射液用于治疗急性失血引起的低血容量症（低血容量），仅用于“晶体”替代溶液治疗不够的情况。
       羟乙基淀粉注射液属于胶体类药物。除了血液制品，还有两种用于血浆容量置换的药物：晶体和胶体。胶体含有淀粉等大分子，而晶体是低分子量物质的溶液，包括盐水和林格溶液。
       在欧盟境内，羟乙基淀粉注射液已获得上市许可，并在多个欧盟成员国境内以不同的商品名销售。   
                                                                                                                                                                （欧洲药品管理局EMA网站）  

英国警示紫杉醇制剂（常规和白蛋白结合型）的潜在用药错误风险

       英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站近期发布信息，提醒医务人员注意紫杉醇制剂（常规和白蛋白结合型）的潜在用药错误风险。主要内容为：白蛋白结合型紫杉醇注射剂（nab-paclitaxel，商品名：Abraxane、Pazenir）的批准适应症、药代动力学、推荐剂量、配制方式和给药说明与常规的紫杉醇制剂有所不同；医务人员在处方、分发、配制、使用任何紫杉醇制剂时均应谨慎，防止发生可能造成伤害的用药错误。
       给医务人员的建议：
       * 白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，商品名：Abraxane、Pazenir）的批准适应症、药代动力学、推荐剂量、配制方式和给药说明不同于常规的紫杉醇制剂。
       * 常规紫杉醇制剂和白蛋白结合型紫杉醇不可相互替换使用。
       * 尽管在英国MHRA迄今尚未收到混淆紫杉醇制剂导致伤害的报告，但用量和用法错误可能对临床造成影响，并加重肿瘤治疗期间的毒性或不良反应。
       * 在处方、分发、使用和谈及上述药物时，均应明确是哪一种紫杉醇制剂——对于白蛋白结合型紫杉醇，建议使用商品名。
       * 给药前须核对药品名称和剂量，确保按照产品特性概要（SmPC）中的有关说明进行配制和给药。
       * 及时向黄卡系统（Yellow Card scheme）报告疑似药品不良反应，包括造成患者伤害的用药错误。
       紫杉醇制剂
       紫杉醇（paclitaxel）为紫杉烷类化疗药，1993年起作为抗肿瘤药使用，商品名包括Taxol（泰素）。紫杉醇的适应症包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及晚期艾滋病相关性卡波氏肉瘤，详情参见SmPC。
       Abraxane于2008年获批上市，其中的紫杉醇与白蛋白通过纳米微粒相结合（nab-paclitaxel）。Pazenir于2019年按照Abraxane的生物等效药获批。Abraxane和Pazenir的适应症为乳腺癌、胰腺癌、肺癌，详情参见SmPC。
       上述两种白蛋白结合型紫杉醇相互具有生物等效性，但与常规紫杉醇制剂有显着不同。有鉴于此，Abraxane和Pazenir在产品信息和包装上都有警告，警示其不应替代或与其他配方的紫杉醇制剂互相替换或混合使用。
       紫杉醇与白蛋白在纳米微粒中的结合改变了药物在细胞间的转运方式，因此白蛋白结合型紫杉醇的推荐用量和给药时间与常规紫杉醇制剂有很大的不同，例如：Abraxane和Pazenir通常在30分钟内静脉给药，常规紫杉醇制剂在3小时内静脉给药。白蛋白结合型紫杉醇与常规紫杉醇制剂的其它药代动力学参数也存在差异，包括血浆清除率和分布容积。
       潜在用药错误风险
       一家医疗组织近期询问MHRA，白蛋白结合型紫杉醇的包装是否应该更清晰地注明药物配方。意外地错误使用了不同的紫杉醇制剂可能导致实际用量超过推荐剂量、从而加重毒性，也可能导致实际用量达不到推荐剂量、从而削弱疗效。白蛋白结合型紫杉醇可推荐用于对紫杉醇过敏的患者。因此，除用量不足或过量风险外，混淆两种类型的紫杉醇制剂还存在过敏反应的风险。
       截至2021年9月，MHRA尚未从黄卡系统收到提示混淆紫杉醇制剂导致患者伤害的报告。用药错误相关的伤害报告并不总会报告给黄卡系统，MHRA鼓励医务人员积极报告此类事件。
       MHRA正与企业合作，提升紫杉醇制剂的安全性。与此同时，MHRA出于预防目的发布此期通讯，呼吁医务人员对此保持警惕。
       黄卡系统疑似不良反应报告
       疑似药品不良反应须向黄卡系统进行报告。医务人员、患者、护理人员可通过黄卡系统网站、或手机应用程序进行电子报告。医务人员还可以利用电子化临床信息系统（EMIS、SystmOne、Vision、MiDatabank、Ulysses）进行报告。
       在英国，用药错误造成伤害的药品不良反应可通过黄卡系统进行报告，或通过当地的风险管理系统报告给NRLS（National Reporting and Learning System）。如果向NRLS进行了报告，这些报告将共享给MHRA。如无法使用NRLS并且发生了有关伤害，请向黄卡系统报告。
                                                                                                                                           （英国药品和健康产品管理局MHRA网站）
　

英国发布有关羟氯喹/氯喹的风险提示信息

       英国MHRA发布有关羟氯喹/氯喹的风险提示信息：联合使用大环内酯类抗生素时心血管事件风险增加、精神反应。在给接受羟氯喹或氯喹治疗的患者开具全身性阿奇霉素或其他全身性大环内酯类抗生素（红霉素或克拉霉素）处方之前，要仔细考虑其获益和风险。一项针对类风湿性关节炎患者的观察性研究表明，阿奇霉素与羟氯喹联合使用与心血管事件和心血管死亡率的风险增加相关。

       给医疗保健专业人员的建议
       * 一项观察性研究表明，类风湿性关节炎患者联合使用阿奇霉素和羟氯喹，与心血管事件（包括心绞痛或胸痛和心力衰竭）和心血管死亡率的风险增加相关。
       * 在给接受羟氯喹或氯喹治疗的患者开具全身性阿奇霉素或其他全身性大环内酯类抗生素（红霉素或克拉霉素）处方之前，要仔细考虑其获益和风险。
       * 如果临床需要将大环内酯类抗生素与羟氯喹或氯喹联合使用，对存在心脏事件危险因素的患者应谨慎使用，并应遵循每种药物产品信息中的建议。
       * 警惕与羟氯喹或氯喹相关的精神反应，特别是在治疗的第一个月；既往无精神疾病史的患者已有事件报告。
       * 报告可疑的药物不良反应。
       医疗保健专业人员给病人和护理人员的建议
       与羟氯喹或氯喹同时口服或注射的一些抗生素(大环内酯类)会增加心脏副作用的风险。
       * 如果你有任何心脏问题的迹象（如心悸、昏厥、胸痛或不明原因的呼吸困难），请立即寻求医疗帮助。
       * 有报告，一些患者在开始使用羟基氯喹或氯喹治疗时出现了精神症状。
       * 如果你或你的家人或护理人员发现了任何新的精神症状或原有精神症状出现恶化，请尽快与你的医生联系。
       * 阅读药品(羟氯喹或氯喹)附带的患者信息宣传单，并把它放在手边，以便需要时再次阅读
       羟氯喹和氯喹的适应症
       羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和因阳光而加重的皮肤病。氯喹用于疟疾的预防或治疗，一些产品还有用于治疗阿米巴性肝炎和肝脓肿、类风湿性关节炎、盘状或系统性红斑狼疮的适应症。
       观察性试验中有关心血管安全性问题的回顾
       2020年8月发表的一项观察性回顾研究，比较了单独使用羟氯喹和单独使用柳氮磺胺吡啶治疗类风湿性关节炎的患者的不良事件记录，该研究还比较了羟氯喹联合使用阿奇霉素与羟氯喹联合使用阿莫西林相关的严重不良事件。
       研究表明，与羟氯喹联合阿莫西林治疗相比，在首次使用羟氯喹联合阿奇霉素治疗后的较短的时间内(最多30天)，患者心绞痛或胸痛、心力衰竭和心血管死亡的风险增加。
       短期内单独使用羟氯喹(与柳氮磺胺吡啶相比)没有发现严重不良事件的额外风险，但超过30天的长期使用与心血管死亡率增加相关。
虽然本研究未详细研究其作用机制，但有人提出，这些事件可能是由于羟氯喹和阿奇霉素对QT间期的累积作用、加剧心律失常和心脏性猝死。
       人类药物委员会的药物警戒专家咨询小组对全国安全数据进行审查时考虑了这些数据，并已经公开发布了此次审查的报告。
       该审查建议，应修改羟氯喹和全身性阿奇霉素的产品信息，以添加关于这些风险的新的警告和建议。由于安全性类似，羟氯喹联合阿奇霉素的使用风险被认为适用于羟氯喹联合其他全身用大环内酯类抗生素（克拉霉素或红霉素）以及氯喹联合全身用大环内酯类抗生素。因此，该审查建议，在氯喹和全身用克拉霉素和红霉素的产品信息中也应添加类似的警告。
       这些警告不适用于局部大环内酯类产品(用于结膜炎或痤疮)，因为这些产品的使用剂量较低，全身性暴露的可能性非常有限，并且没有将心血管事件列为潜在的不良反应。
       现有的心脏警告的提醒
       羟氯喹和氯喹的产品信息中已经包含了关于心肌病导致心力衰竭的病例的警告，在某些情况下会有致命的后果。建议对长期服用羟氯喹或氯喹的患者进行心肌病体征和症状的临床监测。如果在使用羟氯喹或氯喹治疗期间出现心肌病的体征和症状，则应停止治疗。
有证据表明，羟氯喹和氯喹均可延长QT间期，特别是在过量使用或与其他有可能诱发心律失常的药物联合使用时。阿奇霉素、克拉霉素和红霉素的产品信息中也有警告，提醒有QT间期延长史的患者或接受已知导致QT间期延长药物治疗的患者谨慎使用。
       精神反应的特点
       羟氯喹和氯喹与精神反应有关，包括曾有抑郁、焦虑、幻觉和精神病的报告。
       2020年11月，一项欧洲安全审查建议更新羟氯喹和氯喹的药品信息，建议增加关于精神反应的警告，包括罕见的自杀行为病例。该审查指出，精神事件通常发生在治疗的第一个月内。既往没有精神疾病病史的患者中已有相关事件的报道。
       有关这些反应的信息已添加到羟氯喹和氯喹的产品特性摘要和患者说明书中。
       建议服用羟氯喹或氯喹的患者，如果出现新的或恶化的精神问题(如非理性想法、焦虑、幻觉、感到困惑或沮丧，包括自残或自杀的想法)，应立即联系医生。也可建议家庭成员或护理人员对这些反应保持警惕，并在发生反应时寻求医疗建议。
                                                                                                                                                                           （英国MHRA网站）