药物警戒快讯2022年第4期（总第228期）

       内容提要 
       英国药监局提醒患者使用胺碘酮的风险并建议对患者进行监测
       欧盟审查特利加压素可能增加肝肾综合征患者呼吸障碍的风险
       加拿大卫生部提示苯海拉明的儿童和青少年严重不良事件风险
       世界卫生组织提示氨甲环酸注射剂用药错误导致意外鞘内注射的风险

英国药监局提醒患者使用胺碘酮的风险并建议对患者进行监测

        2022年3月15日，英国药监局（MHRA）发布通告称，胺碘酮可能存在严重且危及生命的不良反应，尤其是肺、肝和甲状腺方面的损害。MHRA提醒医务人员，在治疗期间应对患者进行指导，定期评估患者情况。肺部问题可能起病缓慢，但随后进展迅速，计算机断层扫描可能有助于诊断疑似肺毒性问题。
       胺碘酮主要用于治疗某些类型的心律失常，包括心房颤动和快速性心律失常，通常用于其他治疗无法使用或治疗失败的情况。胺碘酮的治疗应在医院或专家指导下根据临床指导原则进行，并进行监测。胺碘酮在眼部、胃肠道、神经、皮肤、甲状腺、肺、心脏和肝脏等多个器官系统有严重不良反应，与许多药物也存在相互作用。在使用胺碘酮治疗时，应严格遵守药品说明书(SmPC) 相关章节中的建议。胺碘酮的血浆半衰期较长，约为 50 天，这意味着任何不良反应在治疗停止后可能持续一个月（或更长时间）。胺碘酮的 SmPC 包含大量警告和注意事项，治疗期间必须密切监测患者。
       胺碘酮通常会引起肺部炎症（肺炎）。在某些情况下，这种炎症会发展为更严重的增厚或疤痕（纤维化），可能会危及生命。患者应仔细进行临床评估，并在开始治疗前考虑进行胸部 X 光检查。肺毒性的症状可能包括呼吸急促（可能很严重，目前的心脏状况无法解释）、干咳和一般健康恶化（疲劳、体重减轻和发烧）。早期停用胺碘酮治疗后，无论有无皮质类固醇治疗，肺毒性通常（但并非总是）可逆。

       MHRA曾收到一份来自验尸官的报告，一名接受胺碘酮治疗约 5 年并在治疗期间发生肺炎的妇女，最后因多器官衰竭死亡。验尸官认为，当患者长期服用胺碘酮时，没有对患者进行肺部影像学检查，可能会存在隐患。MHRA 对此问题进行了审查，并征求了人用药品委员会药物警戒领域和心血管、糖尿病、肾脏、呼吸和过敏领域专家咨询组专家的建议。

       参与审查的专家认为，在治疗期间定期进行肺部影像学检查可能会使患者暴露于过度辐射，使患者感到担忧；并且也没有必要，因为患者报告的呼吸功能恶化通常是肺毒性诊断的首要指标。因此，最重要的工作是要让患者了解到肺毒性的症状，以及让患者意识到这很严重，并可能在治疗期间的任何时间（或停止治疗后的一个月内）内发生。MHRA正在更新患者信息手册，强调呼吸道症状可能会逐渐恶化，并且可能在开始治疗后的任何时间发生。此外，针对医务人员的 SmPC 也正在更新，强调计算机断层扫描 (CT)比 X 射线更具特异性，更有助于诊断疑似肺毒性病例。
       胺碘酮治疗通常会导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，特别是在有甲状腺疾病史且禁忌治疗的患者中。在开始治疗前、每 6 个月和停止治疗后的几个月内应检查患者甲状腺水平，建议对有甲状腺功能障碍风险升高病史的患者进行定期评估。
       给医务人员的建议：
       * 长期接受胺碘酮治疗的患者应定期检查——其中一些反应可能会危及生命，但发作可能会延迟。
       * 治疗前检查肝功能和甲状腺功能，每 6 个月检查一次；停药后还应监测甲状腺功能数月。
       * 尽管长期服用胺碘酮的患者不需要进行常规肺部影像学检查，但医务人员应告知患者如果他们有新的或恶化的呼吸道症状，需要咨询医生并寻求帮助。医务人员在怀疑患者肺部毒性时应考虑使用计算机断层扫描 (CT)检查。
       医务人员应告知患者的信息：
       * 胺碘酮用于治疗心脏跳动不均匀或过快的严重心脏病。
       * 随时阅读随药物提供的患者信息手册，并遵循避免服用其他药物的建议，以及出现副作用后要如何处理的建议。
       * 您的医生可能会在治疗前和治疗期间对您的血液、肺部、心跳和眼睛进行检查——这些检查很重要，因为它们可以确定是否存在问题。
       * 如果您在治疗期间或停用胺碘酮后出现以下任何一种情况，请立即停止服用胺碘酮并去看医生或去医院：
       * 新的或恶化的呼吸急促、持续不停的咳嗽；
       * 皮肤或眼睛发黄（黄疸）、感觉疲倦或生病、食欲不振、腹痛或体温升高；
       * 虚弱、体重减轻或体重增加、热或冷不耐受、头发稀疏、出汗、月经周期变化、颈部肿胀（甲状腺肿）、紧张、易怒、烦躁或注意力下降；
       * 心跳变得更加不均匀或不稳定，或者变得非常缓慢；
       * 视力丧失。

                                                                                                                                                           （英国药品管理局MHRA网站）

欧盟审查特利加压素可能增加肝肾综合征患者呼吸障碍的风险

       欧盟药品管理局（EMA）开始对含有特利加压素的药物进行审查。在部分欧盟国家这些药物被批准用于治疗晚期肝病患者的肾脏问题（肝肾综合征，HRS）、口腔和胃之间的静脉曲张出血（食道）以及与外科手术相关的某种方式的出血。
       出于对一项大型临床试验结果安全性的担忧，EMA安全委员会（PRAC）开始了这项审查。该临床试验涉及的HRS患者肾功能迅速下降。结果表明，接受特利加压素治疗的患者在首次给药后90天内出现和死于呼吸障碍的发生率高于安慰剂组。呼吸障碍如呼吸衰竭（严重呼吸困难），是该药物的已知风险。然而在该研究中呼吸衰竭的发生率（10%）高于产品信息中报告的发生率，在该产品信息中呼吸衰竭被列为不常见（即影响接近1%的患者）。
       出于这些担忧，丹麦药品管理局要求对特利加压素药物用于HRS治疗的安全性与获益进行审查。目前，这项审查不包括使用特利加压素治疗出血，因为没有涉及这些用法的新安全性信息。虽然审查仍在进行中，特利加压素可以继续用于这些适应症以及HRS的治疗。
       审查结束后，EMA将传达PRAC的建议。
       更多关于药物的信息
       特利加压素是一种血管加压素类似物。特利加压素的主要作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，从而减少门静脉血流、降低门静脉压。在HRS患者中，由于肝脏损伤，肝脏血压升高导致血管扩张，进而导致肾脏供血不足。特利加压素通过收缩供应腹部器官的血管，帮助恢复流向肾脏的血液，从而改善肾脏功能。
                                                                                                                                                          （欧洲药品管理局EMA网站）

加拿大卫生部提示苯海拉明的儿童和青少年严重不良事件风险

       2022年3月，加拿大卫生部发布健康产品信息通告，提示使用含苯海拉明的口服非处方产品相关的严重不良反应风险。
       一、关键信息
       * 加拿大和其他国家均报告了在儿童和青少年中口服使用含苯海拉明非处方产品时出现严重不良事件。
       * 加拿大卫生部审查了两个儿科人群中口服使用含苯海拉明产品（推荐剂量和更高剂量）后的已知和潜在严重不良事件：2岁以下儿童（所有使用情况）和18岁以下儿童（滥用、误用或过量情况）。
       * 未识别出儿童和青少年中使用口服含苯海拉明非处方产品的新安全性问题或者严重不良事件的类型或频率发生改变。
       * 加拿大卫生部提醒医务人员，一些看护人可能不知晓使用苯海拉明伴随的已知风险。对于防止不在监护下意外摄入和误用，就安全贮藏和恰当监护对护理人员开展教育非常重要。
       二、评价概况
       苯海拉明是第一代抗组胺药。口服含苯海拉明非处方药物在加拿大获批作为单成分或多成分产品销售，通常用于缓解季节性和全年过敏症状，暂时缓解普通感冒引起的干咳，以及作为助眠药。
       儿科适应证因患者年龄和产品规格而异。2008年，加拿大卫生部宣布，出于安全性考虑，6岁以下儿童不应使用咳嗽和感冒产品，包括含苯海拉明的产品。含苯海拉明的产品仍获批用于6岁以下儿童的过敏适应证。此外，含苯海拉明的助眠产品也可用于12岁及以上的儿童。
       近年来，人们对苯海拉明的安全性提出了担忧。2019年，加拿大过敏和临床免疫学学会发表了一份立场声明，由于第一代抗组胺药的风险-获益不理想，因此建议推荐新一代抗组胺药而非第一代抗组胺药治疗过敏性鼻炎和荨麻疹。
       2020年9月，美国食品药品管理局警告，服用高于推荐剂量的苯海拉明可能导致严重心脏问题、癫痫发作、昏迷甚至死亡。发布本次药物安全性通讯的起因是TikTok平台上社交媒体发布鼓励摄入大量苯海拉明引起幻觉的视频。
       作为防范措施，加拿大卫生部开展了一项安全性审查以确定儿童和青少年使用含苯海拉明产品伴随的不良事件的类型和/或频率是否发生改变。该评价侧重于2岁以下儿童（所有使用情况）和18岁以下儿童（滥用、误用或过量情况）的已知和潜在严重不良事件。
       加拿大卫生部审查了加拿大警戒数据库中国内病例报告的可用信息、已发表文献以及从行业收到的信息。
       这些加拿大病例数量不多，但报告包含了足以用于评估的信息。加拿大卫生部发现这些报告可能或很可能与苯海拉明的使用有关，并描述了诸如运动障碍、妄想、幻觉、定向障碍、头晕、机能亢进、瞳孔扩大、心动过速、呕吐和惊厥发作等不良反应。这些病例报告未见死亡结局。
       加拿大卫生部还对科学文献进行了审查。在儿童和青少年中报告的许多严重不良事件涉及无监护下意外摄入、看护人差错和故意滥用/过量使用。这些事件涉及单成分苯海拉明和含苯海拉明的咳嗽和感冒药。据报告，低至2至3倍最大日剂量的剂量可导致严重毒性，在儿童中产生抗胆碱能毒性症候群、惊厥发作、横纹肌溶解以及心律失常导致的死亡。
       加拿大病例和文献报告的不良事件与苯海拉明的已知安全性相符。
       三、结论
       加拿大卫生部对现有信息的审查发现，儿童和青少年使用含苯海拉明产品伴随的严重不良事件类型或频率未发生改变。目前未见新的安全性问题需要采取监管措施。
       看护人差错、无监护下意外摄入以及故意滥用/过量服用苯海拉明可能导致儿童和青少年出现严重不良事件。看护人可能不知晓使用苯海拉明的已知风险。因此，鼓励医务人员与父母和看护人讨论安全贮藏和适当监护，这对于防止无监护下意外摄入和误用很重要。还应提醒父母和看护人选择儿童防护包装，并确保每次使用后正确地盖紧。药品应锁好，以防儿童意外中毒和青少年误用。
                                                                                                                                                                      （加拿大卫生部网站）

世界卫生组织提示氨甲环酸注射剂用药错误导致意外鞘内注射的风险

       世界卫生组织正在提醒医务人员注意氨甲环酸（TXA）注射剂可能发生的给药错误风险。有报道称氨甲环酸被误用于剖宫产的产科脊髓麻醉，导致意外的鞘内给药。
       TXA鞘内注射具有很强的神经毒性，会导致神经系统后遗症，如难治性癫痫，死亡率高达50%。鞘内注射TXA的严重毒性在1980年就有报道。2019年的一项评估发现，自1988年以来报告了21例TXA意外鞘内注射的病例，其中20例危及患者生命，10例最终死亡。2009 年至 2018 年间报告了16例。
       世界卫生组织建议对阴道分娩或剖腹产术后临床诊断为产后出血 (PPH) 的妇女除了标准护理外，还建议在分娩后3小时内尽早静脉注射TXA。TXA为1g溶于10ml（100mg/ml）1ml/min的固定剂量静注给药，如果30分钟后继续出血，则第二次静脉注射1g的TXA。
       TXA 经常与其他药物一起储存，包括剖宫产时注射用于脊髓镇痛的局部麻醉药。TXA的外包装与一些局部麻醉剂相似，都是含有透明溶液的透明安瓿；因为外观相似临床可能会错误地使用TXA，而不是计划使用的鞘内麻醉剂，从而导致严重不良反应。
       最近，来自几个国家的产科医生报告了意外鞘内注射TXA和其相关的严重神经损伤。
       TXA是一种抢救生命的药物，但是所有手术室工作人员都应仔细考虑和解决这种潜在的临床风险。需要审查现有的手术室药物处理常规以降低这种风险，例如将 TXA 存放在远离麻醉药物推车的地方，最好是在手术室外。
                                                                                                                                                                               （WHO网站）